Статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, флувастатин) (Statins (simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin))

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Референсные значения

Форма представления результата

Тест качественный.

Интерпретация результатов исследования «Статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, флувастатин)»

Интерпретация результата и влияние генотипа на метаболизм отдельных типов статинов формируется индивидуально в каждом случае.

Синонимы: Статины; Побочные эффекты терапии статинами; Статиновая миопатия, гены SLCO1B1, CYP2C9 и ABCG2.

Side effects of statin therapy; Statin myopathy; genes SLCO1B1, CYP2C9 и ABCG2.

Краткое описание исследования «Статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, флувастатин)»

Статины представляют собой фармакологический класс лекарственных препаратов, которые блокируют синтез холестерина путем ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы и являются препаратами первой линии при назначении гиполипидемической терапии. Согласно рекомендациям Европейского обществом кардиологов, терапия статинами показана всем больным ишемической болезнью сердца, независимо от уровня холестерина и ЛПНП. Результаты мета-анализа показали, что применение статинов существенно снижает риск смерти от коронарных и цереброваскулярных событий. Эффект статинов в плане снижения уровня общего холестерина, ЛПНП и, следовательно, и снижении риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется только при длительном (многолетнем) постоянном приеме.

Статины обладают благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся пациентами, но, как и у любых лекарств, у них есть ряд побочных эффектов. К распространённым относят следующие нежелательные явления: головная боль, головокружение, слабость, проблемы с пищеварительной системой (запор, диарея, расстройство желудка, метеоризм), боль в мышцах, проблемы со сном.

К серьезным, но редким побочным эффектам статинов относят нарушение функции печени, развитие миопатии, индуцированной статинами (МИС), повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа. В целом, Американская ассоциация сердца (АНА) в публикации 2019 г. оценивает риски от терапии статинами как низкие, несопоставимые с пользой от терапии. Тем не менее оценка, предотвращение и минимизация этих рисков являются одним из приоритетных направлений при назначении статинов.

Статины метаболизируются в печени ферментами-цитохромами (Р450/CYP). Изофермент CYP3A4 метаболизирует ловостатин, симвастатин и аторвастатин; CYP2C9 ответственен за метаболизм флувастатина, питавастатина и розувастатина. Правастатин – единственный статин, который не метаболизируется системой цитохромов.

Гены изоферментов цитохрома Р450, принимающих участие в биотрансформации статинов, полиморфны. У носителей «медленных» аллельных вариантов этих генов наблюдается снижение активности соответствующих ферментов, а, следовательно, следует ожидать повышение концентрации статинов в гепатоцитах и в конечном итоге в плазме крови, и более выраженного гиполипидемического действия и/или побочных эффектов.

Основной причиной вариабельной экспрессии CYP3A5 в гепатоцитах человека считают аллель CYP3A5*3. У носителей этого аллеля имеется мутация в 3-м интроне, которая ведет к преждевременному стоп-кодону, что сопровождается почти нулевой экспрессией белка CYP3A5.

СYP2С9 также обладает множественными вариантами генетического полиморфизма. Двумя наиболее изученными вариантами являются CYP2C9*2 (p.R144C; rs1799853) и CYP2C9*3 (p.I359L; rs1057910), снижающие функцию CYP2C9 на ~ 30-40% и 80%, соответственно. В наибольшей степени эти полиморфизмы отражаются на метаболизме флувастатина.

Семейство транспортеров ABC обеспечивает выведение лекарств из клеток и организма; два из них, ABCB1 и ABCG2, оказывают влияние на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. ABCG2 (BCRP) является транспортером, обеспечивающим выведение метаболитов в желчь. Полиморфизм с присутствием вариантных аллелей С (СА и СС-генотипы) существенно снижает функциональную активность транспортера ABCG2, оказывает значимое влияние на фармакокинетику статинов, являющихся его субстратами (аторвастатина, розувастатина, питавастатина, флувастатина, симвастатина). Наиболее значимые изменения фармакокинетики отмечены для розувастатина: показатель AUC в 2,5 раза выше при наличии вариантного С-аллеля, для метаболита симвастатина – в 2 раза, для аторвастатина и флувастатина – в 1,7 раза.

Полиморфный локус rs2231142 С/А (c.421C>A) приводит к снижению активности ABCG2 и является фактором нежелательных лекарственных реакций. Аллель 421А ассоциирован с более высокой концентрацией розувастатина и аторвастатина и не влияет на концентрацию правастатина. Вариант А встречается в европейской популяции – 7,4-11,1%, в азиатской – 26,6-35,0%, что коррелирует с достоверно более частым развитием нежелательных лекарственных реакций на фоне приема статинов у азиатов. Эти различия учтены в рекомендации FDA к розувастатину.

Экспертами Европейского научного фонда рекомендовано выполнение исследования генотипов по аллельному варианту SLCO1B1 для всех пациентов, которым планируется назначение препаратов группы статинов. Ген SLCO1B1 кодирует полипептид ОАТР1В1 – мембранный белок, отвечающий за транспорт органических анионов, принимающий участие в выделении статинов в желчь. У пациентов-носителей аллельных вариантов SLCO1B1 отмечается высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций вплоть до рабдомиолиза и СИНАМ. Развитие миопатий регистрируется у 60% носителей аллельного варианта SLCO1B1*5 при применении высоких доз статинов.

Известно, что носительство хотя бы одной аллели С по аллельному варианту SLCO1B1*5 (Т521С) повышает риск развития миопатий на фоне применения статинов в несколько раз. Более 60% случаев миопатий на фоне приема симвастатина развивались у носителей аллельного варианта CС.

Таким образом, генотипирование SLCO1B1 обеспечивает возможность оценить риск побочных эффектов, связанных с терапией статинами.

С какой целью выполняют исследование

Тест используется с целью прогнозирования токсичности при назначении гиполипидемической терапии статинами для минимизации побочных эффектов.

Литература

1. Леонова М. В., Гайсенок О. В., Леонов А. С. Фармакогенетика статинов: роль полиморфизмов метаболизирующих ферментов и транспортеров //Consilium Medicum. – 2018. – Т. 20. – №. 10. – С. 20-28.
2. Румянцев Н. А. и др. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами //Терапевтический архив. – 2017. – Т. 89. – №. 1. – С. 82-87.
3. Cooper‐DeHoff R. M. et al. The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and statin‐associated musculoskeletal symptoms //Clinical Pharmacology & Therapeutics. – 2022. – Т. 111. – №. 5. – С. 1007-1021.
4. Newman C. B. et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 2019. – Т. 39. – №. 2. – С. e38-e81.
5. Turner R. M., Pirmohamed M. Statin-related myotoxicity: a comprehensive review of pharmacokinetic, pharmacogenomic and muscle components //Journal of clinical medicine. – 2019. – Т. 9. – №. 1. – С. 22.
6. Vinci P. et al. Statin-associated myopathy: emphasis on mechanisms and targeted therapy //International journal of molecular sciences. – 2021. – Т. 22. – №. 21. – С. 11687.