Определение мутаций гена с-KIT

• Рекомендовано пациентам с гастроинтестинальными стромальными опухолями для определения возможности применения KIT-ингибитора. 
• Рекомендовано пациентам с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами для определения возможности применения KIT-ингибитора.

Форма представления результата: качественный. 

Референсные значения: патогенных мутаций в гене c-KIT не обнаружено. 

Интерпретация результата: Отсутствие мутаций в гене с-Kit может свидетельствовать об отсутствии эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической заболевании) и у пациентов с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий). 

Наличие активирующей мутации в 11 или 13 экзонах гена с-Kit свидетельствует об эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий). 

Наличие активирующей мутации в 17 экзоне гена с-Kit свидетельствует об отсутствии эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий). 

Наличие активирующей мутации в 9 или 11 экзонах гена с-Kit свидетельствует об эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической заболевании). 

Наличие активирующей мутации в 13 или 17 экзонах гена с-Kit свидетельствует об отсутствии эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической заболевании).

Тест используется для определения наличия мутации в гене с-Kit для решения вопроса о проведении таргетной терапии. 

Протоонкоген c-Kit расположен в области длинного плеча хромосомы 4 (4q11–4q13) и кодирует рецептор CD117/KIT. Рецептор KIT принадлежит к семейству тирозинкиназных рецепторов III класса, который также включает структурно родственные белки PDGFRA (тромбоцитарный рецептор фактора роста A), PDGFRB, FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Белки этого семейства имеют три домена: гидрофобный трансмембранный домен, внеклеточный лиганд-связывающий домен и цитоплазматический домен с тирозинкиназной активностью. Обычно лигандом для KIT служит колониестимулирующий фактор, который связывается с рецептором и активирует его, вызывая димеризацию, аутофосфорилирование и инициирование передачи сигналов по нижележащим путям.

В физиологических условиях рецептор участвует в ключевых процессах организма человека, таких как фертильность, гомеостаз и меланогенез. Тем не менее, ранние исследования показали, что c-Kit может играть роль онкогена. В некоторых типах опухолей, в частности в отдельных типах меланом и гастроинтестинальных стромальных опухолей, соматически активирующие мутации в KIT стимулируют независимую от лиганда конститутивную активность. Это приводит к уклонению от апоптоза и к индукции клеточной миграции и пролиферации за счет активации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. 

Мутации в гене c-Kit наблюдаются в 10-15% случаев меланом слизистых оболочек и акральных лентигинозных меланом, а также в 2-3% случаев меланомы кожи, возникшей в результате хронического солнечного воздействия. Аберрации в гене KIT имеют различную чувствительность к KIT-ингибиторам (RUSSCO 2019). Так, мутации в 11 и 13 экзонах (W557, V559, L576P, K642E) имеют наибольшую чувствительность к данной группе ингибиторов. Мутации в 17 экзоне, например, D816H, имеют либо минимальный ответ к данной терапии, либо отсутствие чувствительности к KIT-ингибиторам. Мутации в гене KIT представляют собой прогностический маркер. 

Аберрации в гене KIT встречаются до 85% всех гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО). Мутации в 11 экзоне гена KIT могут служить прогностическими у данной группы пациентов. Наибольшая эффективность применения KIT-ингибитора при метастатической ГИСО было показано при наличии мутаций в 11 экзоне, меньшая- при мутациях в 9 экзоне (RUSSCO 2019). В свою очередь, отсутствие ответа на терапию KIT-ингибитора отмечается у пациентов с мутациями в 13 и 17 экзонах гена KIT.

1. Никулин М.П., Архири П.П., Владимирова Л.Ю., Жабина А.С., Мещеряков А.А., Носов Д.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 477–485. 
2. Abbaspour Babaei M, Kamalidehghan B, Saleem M, Huri HZ, Ahmadipour F. Receptor tyrosine kinase (c-Kit) inhibitors: a potential therapeutic target in cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2443‐2459. Published 2016 Aug 1. doi:10.2147/DDDT.S89114. 
3. Evans EK, Gardino AK, Kim JL, Hodous BL, Shutes A, Davis A, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med 2017;9:eaao1690. doi:10.1126/scitranslmed.aao1690.
4. Karmen Stankov, Stevan Popovic and Momir Mikov, “C-KIT Signaling in Cancer Treatment”, Current Pharmaceutical Design (2014) 20: 2849. doi.org 
5. Xu, Z., Huo, X., Tang, C. et al. Frequent KIT Mutations in Human Gastrointestinal Stromal Tumors. Sci Rep 4, 5907 (2015). doi.org
6. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В., Новик А.В., Орлова К.В., Проценко С.А и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 243–258.