Комплексная генетическая диагностика синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) (Comprehensive genetic diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS))

Синонимы: Диагностика СПКЯ.

Hyperandrogenemia, infertility.

Краткое описание исследования «Комплексная генетическая диагностика синдрома поликистозных яичников (СПКЯ)»

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний среди женщин репродуктивного возраста.

Выделяют четыре фенотипа СПКЯ:

I – неполный классический фенотип: гиперандрогения (клиническая и биохимическая) и хроническая ановуляция;

II – овуляторная форма: гиперандрогения и поликистоз яичников по данным УЗИ, но с овуляторными циклами;

III – нормоандрогенная форма: хроническая ановуляция и поликистоз яичников без гиперандрогении;

IV – полный (классический) фенотип: гиперандрогения, хроническая ановуляция и поликистоз яичников.

Генетические аберрации и полиморфизмы являются важным фактором развития СПКЯ. На сегодняшний день наибольшую роль отводят изменению чувствительности андрогенового рецептора (АR) и неслучайной инактивации Х-хромосомы, а также выявлению полиморфизма генов стероидогенеза CYP11A, CYP17 и CYP19 (ароматаза).

На молекулярном уровне эффекты андрогенов опосредуются через активацию андрогеновых рецепторов. Ген АR локализуется на Х-хромосоме (Хq11.2-q12) в относительной близости с областью ее инактивации (Хq13). Число CAG-повторов в первом экзоне в норме варьирует от 8 до 35. Во многих исследованиях была обнаружена обратная зависимость между числом CAG-повторов в гене АR и его активностью. Выявлено, что короткие аллели с числом повторов менее 18 VNTR (variable number tandem repeat) (CAG)n AR связаны с активацией рецептора, а наличие большого числа повторов (>27) связано с инактивацией гена.

Поскольку ген AR находится на Х-хромосоме вблизи центра ее инактивации, имеет значение определение «неслучайной» инактивации Х-хромосомы. У человека мутации в промоторе Xist обусловливают семейную неслучайную инактивацию Х-хромосомы.

Неактивный аллель Х-хромосомы сильно метилирован.

Инактивированная Х-хромосома покрыта Xist-РНК, который необходим для процесса инактивации. Было показано, что уровень экспрессии Xist был значительно снижен у пациенток с СПКЯ по сравнению с контрольной группой.

Исследования показали, что тека-клетки яичников у женщин с СПКЯ экспрессируют в повышенных количествах ферменты, участвующие в биосинтезе андрогенов. Нарушение выработки андрогенов является ключевым моментом патогенеза СПКЯ.

Ген CYP11A лимитирует скорость реакции образования стероидов в яичниках и надпочечниках. Было доказано, что усиление активности CYP11A лежит в основе повышенной продукции андрогенов.

Ген CYP17, состоящий из 8 экзонов, локализуется на длинном плече 10-й хромосомы и экспрессируется в яичниках и надпочечниках. У носительниц аллеля А2 (rs743572) отмечается повышенная скорость транскрипции гена, что приводит к ускоренному образованию половых гормонов вследствие усиленной активности фермента.

Снижение ароматазной активности, которая кодируется геном CYP19, также лежит в основе развития СПКЯ. У женщин с дефицитом ароматазы развивается фенотип, характерный для СПКЯ: гиперандрогения, первичная аменорея, нарушение работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, формирование мультифолликулярных яичников. Экспрессия этого фермента гранулезными клетками яичников у женщин с СПКЯ достоверно ниже, чем у женщин с сохраненным овуляторным циклом.

Одним из полиморфизмов является тетрануклеотидный повтор (TTTA)n в интроне CYP19. Существует ассоциация ароматазной активности с числом повторов (ТТТА): более высокий уровень сывороточного ФСГ на третий день менструального цикла связан с короткими CYP19 (TTTA)n аллелями, то есть показано негативное влияние коротких CYP19 (TTTA)n аллелей на активность ароматазы.

С какой целью выполняют исследование

Тест используется с целью выявления генетических аберраций и полиморфизмов, способных приводить к развитию синдрома поликистозных яичников.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Референсные значения: в соответствии с таблицей.

Форма представления результата

Качественный тест.

Трактовка результатов исследования «Комплексная генетическая диагностика синдрома поликистозных яичников (СПКЯ)»

Интерпретация исследования инактивации Х-хромосомы

Отрицательный результат исследования говорит о случайной инактивации X-хромосомы, то есть о равновесном и симметричном метилировании второй X-хромосомы у женщин, что позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивных функций у таких пациенток.

Обнаружение сдвига инактивации X-хромосомы более 65% свидетельствует о нарушении процессов метилирования половых хромосом у женщин, что может приводить к различным нарушениям репродуктивной функции и развитию симптомокомплекса гиперандрогении.

Случайная активация X-хромосомы позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивной функции у женщин, однако не противоречит диагнозу бесплодия, первичной яичниковой недостаточности, гиперандрогении.

Интерпретация изучения количества CAG-повторов в гене андрогенового рецептора

Нормальные значения длины вариабельного фрагмента гена AR (18-26 CAG-повторов) с высокой вероятностью свидетельствует о нормальной восприимчивости рецепторов к андрогенам.

Снижение числа CAG-повторов в вариабельном регионе гена AR менее 18 ассоциировано с повышением чувствительности тканей к мужским половым гормонам.

X-взвешенное биалелльное среднее значение CAG-повторов гена AR ниже 18 предрасполагает к повышению активности андрогенового рецептора и с высокой долей вероятности прогнозирует наличие у женщины симптомов гиперандрогении. Положительный результат определения X-взвешенного биалелльного среднего значения CAG-повторов вариабельного региона гена AR повышает вероятность гиперандрогении у пациентки, но не является диагностическим. Для постановки диагноза гиперандрогения или СПКЯ тестирование рекомендовано оценивать в совокупности с биохимическими исследованиями и клиническими данными при участии лечащего врача.

Неслучайная инактивация X-хромосомы

Отрицательный результат исследования говорит о случайной инактивации X-хромосомы, то есть о равновесном и симметричном метилировании второй X-хромосомы у женщин, что позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивных функций у таких пациенток. Обнаружение сдвига инактивации X-хромосомы более 65% свидетельствует о нарушении процессов метилирования половых хромосом у женщин, что может приводить к различным нарушениям репродуктивной функции и развитию симптомокомплекса гиперандрогении.

Случайная активация X-хромосомы позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивной функции у женщин, однако не противоречит диагнозу бесплодия, первичной яичниковой недостаточности, гиперандрогении.

Количество (tttta)-повторов в гене CYP11A1

Число (tttta)-повторов в гене CYP11A1 равное 4 и/или 6 с высокой долей вероятности исключает генетические причины нарушения работы фермента P450scc (side chain cleavage), расщепляющего боковую цель холестерина в ходе начальных этапах стероидогенеза.

Число (tttta)-повторов в гене CYP11A1 отличное от 4 и/или 6 с высокой долей вероятности свидетельствует о нарушении работы фермента P450scc. Гомозиготное носительство «нестабильных» аллелей повышает вероятность развития генетически детерминированной гиперандрогенемии. Однако положительный результат тестирования не свидетельствует о наличие у пациентки гиперандрогении и/или СПКЯ, окончательный диагноз ставится на основании совокупности биохимических, инструментальных и клинических данных при участии лечащего врача.

Обнаружение полиморфизма rs743572 гена CYP17A1

Отрицательный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует об отсутствии нарушений в структуре гена CYP17A1, кодирующем P450c17 – фермент стероидогенеза надпочечников.

Положительный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует о нарушении функции фермента P450c17, кодируемого геном CYP17A1. Гомозиготное носительство полиморфизма предрасполагает к развитию генетически обусловленной гиперандрогении.

Обнаружение полиморфизма rs700518 гена CYP19A

Отрицательный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует об отсутствии нарушений в структуре гена CYP19A1, кодирующем ароматазу.

Положительный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует о нарушении функции фермента ароматазы, кодируемого геном CYP19A1. Гомозиготное носительство полиморфизма предрасполагает к развитию генетически обусловленной гиперандрогении.