Несовершенный остеогенез (НО) считается достаточно редким орфанным заболеванием. Однако, принимая во внимание наличие у него легких форм и, соответственно, невыраженной симптоматики, реальное количество больных может быть выше. Если с диагностикой тяжелых и летальных форм, как правило, проблем не возникает, то другие варианты болезни могут быть либо вовсе не диагностированы, либо пациенту может быть поставлен неверный диагноз. Именно поэтому мы решили поговорить о несовершенном остеогенезе с врачом – травматологом-ортопедом, к.м.н. Екатериной Александровной Емельяновой.
Екатерина Александровна, что такое несовершенный остеогенез?
Е.А.Е. Несовершенный остеогенез (НО), или болезнь «хрустального человека», представляет собой достаточно редкую группу наследственных заболеваний соединительной ткани, общим проявлением которых является повышенная хрупкость костей и предрасположенность к переломам вследствие структурных или количественных нарушений синтеза коллагена (главным образом коллагена I типа), приводящих к недостаточной минерализация костной ткани. Коллаген I типа относится к основным структурным белкам соединительной ткани и участвует в формировании внеклеточного матрикса костей, кожи и сухожилий. Он составляет около 30% массы тела человека и 90% белка костной ткани, а также присутствует в сухожилиях, связках, зубах, коже и склере.
Клиническая картина НО может варьировать от субклинических, легких форм, когда заболевание не влияет на продолжительность жизни, а количество переломов в течение жизни незначительно выше по сравнению с общей популяцией, до летальных и тяжелый форм, сопровождающихся выраженными и грубыми деформациями скелета вследствие многочисленных переломов возникающих даже при минимальных травмах.
Помимо частых переломов при НО отмечаются изменения со стороны склер — голубые склеры (необычность их цвета связывают с просвечиванием пигмента сосудистой оболочки через истонченную склеру). Другим частым симптомом НО может быть несовершенный дентиногенез по типу одонтодисплазии, или опалесцирующий дентин, обусловленный деструкцией зубной эмали. В результате формируется атипичный дентинный матрикс, подверженный патологической стрираемости. Изменяется цвет эмали до водянисто-серого оттенка, происходит ее скалывание.
К возрасту 50 лет примерно у 50% пациентов с НО отмечаются симптомы нарушения слуха различной степени выраженности в зависимости от типа и степени тяжести заболевания. Часто первые жалобы появляются в возрасте от 10 до 45 лет.
Как правило, пациенты с НО имеют тонкую, легко ранимую кожу. Со стороны опорно-двигательного аппарата помимо развивающихся деформаций скелета вследствие многочисленных переломов можно отметить низкий рост, гипермобильность и «разболтанность» суставов.
Существует ли классификация данного заболевания?
Е.А.Е. С момента первого описания Дэвидом Силленсом 4 типов НО в 1979 году произошли существенные изменения в номенклатуре и классификации заболевания. Обнаружено множество новых генов, участвующих в экспрессии, структуре и функции коллагена, что позволило разработать более обширную генетическую классификацию Идентифицировано более 1500 доминантных мутаций в генах COL1A1/2, изменяющих структуру или количество коллагена I типа и приводящих к скелетным фенотипам от субклинических до летальных форм. На данный момент в OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), представляющей собой компьютеризированную медицинскую базу данных, собрана информация об известных заболеваниях и генах, ответственных за их развитие, описано 23 типа НО, а также 2 варианта комбинации НО с различными типами синдрома Элерса – Данлоса и два отдельных типа НО, отличающиеся по своим клиническим проявлениям, один из которых не сопровождается переломами костей, а клинические проявления ограничены опалесцентными зубами, голубыми склерами и наличием вормиевых костей (добавочных костей черепа, образующиеся в родничках и по ходу швов), а второй тип представляет собой сочетание НО с микроцефалией и катарактой.
Однако в клинической практике оказалось невозможным поддерживать тесную корреляцию между молекулярно-генетической основой НО и фенотипами НО, ранее описанными Д. Силленсом, и НО по-прежнему классифицируют по фенотипам.
В 2010 году Нозологической группой Международного общества скелетной дисплазии (INCDS) было принято решение использовать классификацию Силленса в качестве прототипного и универсального способа классификации степени тяжести НО (классификация INCDS). Они отделили классификацию Силленса от молекулярной и перечислили отдельно многие гены, участвующие в НО.
Согласно данной классификации, выделяют 5 основных типов НО в зависимости от тяжести течения заболевания и клинических проявлений. К первому типу НО относится легкая форма, характеризующаяся единичными переломами, гипермобильностью суставов и голубыми склерами, вызываемая мутациями в генах COL1A1 и COL1A2 (НО, тип I). Ко второму типу (НО тип II) относится самая тяжелая форма НО, перинатально-летальная, вызываемая мутациями в генах COL1A1 и COL1A2, CRTAP, P3H1, PPIB. Третий тип НО (НО, тип III) характеризуется прогрессирующим течением, множественными переломами, приводящими к деформациям скелета, гипермобильностью суставов, деформацией позвоночника, низкорослостью, отставанием в физическом развитии и остеопорозом. Третий тип НОI вызывают мутации в генах COL1A1 и COL1A2, CRTAP, P3H1, PPIB, SERINH1, FKBP10, PLOD2, SERPINF1, SP7, WNT1, TMEM38B, CREB3L1, SEC240. Четвертый тип НО (НО, тип IV) относят к умеренной форме заболевания, его клиническими проявлениями являются переломы, гипермобильность суставов и остеопения. Данный тип НО вызывают мутации в генах COL1A1 и COL1A2, CRTAP, PPIB, FKBP10, SERPINF1, WNT1, SP7. Пятый тип НО (НО, тип V) проявляется оссификацией бескостной мембраны предплечья и/или гиперпластическими костными мозолями. Причиной его развития являются мутации гена IFITM5. Кроме того, выделяют 20 генетических подтипов НО с различными типами наследования.
Одновременно с новой классификацией НО, предложенной INCDS, потребовались универсальные критерии для классификации степени тяжести НО. Ван Дейк и Д. Силленс предложили шкалу степени тяжести, в которой оценивается совокупность данных – клинических, анамнеза, в каком возрасте отмечены переломы (пренатальный/препубертатный период), частоты переломов, денситометрии кости, уровня подвижности и др. Классификация НО по степени тяжести позволяет пациентам понять течение заболевания, а врачу – оценить возможности лечения (хирургического, фармакологического и консервативного) и терапию. Степень тяжести заболевания основана на наблюдениях за фенотипом. Клинически НО классифицируется от легкой до крайне тяжелой.
Кого можно отнести к группе риска? Можно ли снизить риск заболевания?
Е.А.Е. С несовершенным остеогенезом в принципе может родиться любой человек. Однако самый большой фактор риска – наследственность. Люди с осложненным семейным анамнезом (когда хотя бы у одного из членов семьи есть НО) подвергаются большему риску унаследовать заболевание через аномальный ген, который передается от одного или обоих родителей. Наиболее распространенные формы НО вызваны мутацией генов коллагена. Другие типы несовершенного остеогенеза вызваны мутацией гена белка, ассоциированного с хрящом. НО встречается в равной степени у мальчиков и девочек, а также среди всех расовых и этнических групп. Если один из родителей страдает НО, вероятность развития этого заболевания у ребенка составляет 50 процентов.
Наиболее распространенные формы несовершенного остеогенеза наследуются по аутосомно-доминантному признаку и обычно прослеживаются в семье. Менее распространенные формы передаются детям по рецессивному типу наследования.
Легкие, субклинические формы НО могут остаться недиагностированными.
Примерно у 35% детей с несовершенным остеогенезом заболевание вызвано новой мутацией, в таких случаях не прослеживается семейный анамнеза этого заболевания.
С учетом генетической природы НО, к сожалению, до настоящего времени не существует способов, которые могли бы предотвратить развитие заболевания или сделать его проявления менее тяжелым.
Какие ограничения есть у пациентов с несовершенным остеогенезом? Как эти ограничения коррелируют со степень ю тяжести заболевания?
Е.А.Е. Жизнь с несовершенным остеогенез, безусловно, вызывает стресс. Однако многие люди и семьи весьма успешно справляются как с физическими, так и с эмоциональными проблемами, сопровождающими НО.
Прежде всего надо научиться минимизировать риск переломов. При этом важно осознавать, что как бы осторожен ни был человек, осуществляющий уход, полностью защитить ребенка от перелома и от боли невозможно, поэтому требуется найти баланс между защитой от потенциального перелома и развитием ребенка с НО. Информирование и знание потенциальных проблем может помочь лучше организовать жизнь больного.
Ребенок с НО требует гораздо больше времени и ухода по сравнению с другими детьми. Необходимо научиться безопасно обращаться с таким ребенком не только членам семьи, но и окружающим людям. Важно избегать чувства изоляции и развить у ребенка доверие к другим людям.
Когда один из родителей также страдает НО, семья уже имеет представление о данном заболевании и, возможно, опыт и стратегию по борьбе с переломами, знает, куда обратиться за квалифицированной помощью и как справиться с переломами. Однако если родители впервые столкнулись с НО, придется выработать свой собственный семейный стиль воспитания ребенка с физическими ограничениями.
Несовершенный остеогенез влияет не только на здоровье человека, но и на его самооценку, выбор профессии и карьеру. Жизнь с хроническим заболеванием может повлиять на психическое здоровье по-разному. Люди с НО могут чувствовать себя изолированными, бояться ранней смерти или впадать в депрессию. В таких случаях может потребоваться помощь психологов.
Пациентам с НО очень важно научиться преодолевать трудности и развивать здоровый взгляд на жизнь.
Существуют специальные фонды помощи пациентам с НО. Общение в социальных группах с людьми, также страдающими НО, помогает узнать, как другие справились с физическими ограничениями и сделали качество своей жизни лучше. Важным аспектом является разработка стратегии борьбы с болью при переломах, нужно научиться жить с неопределенностью и постоянным риском перелома.
Пациенту с НО необходимо научиться навыкам самостоятельной жизни, получить хорошее образование и профессию.
Относительно второй части вопроса — корреляции ограничений в жизни пациента с НО и степени тяжести заболевания – можно сказать, что каждый тип НО представляет свой набор проблем. С одной стороны, НО типа I часто называют легкой формой, однако для многих людей это лишь относительное понятие. Да, у этих пациентов действительно меньше переломов, чем у больных с тяжелыми типами НО, но все же больше, чем у других людей. Часто пациенты с субклиническими или легкими формами НО имеют очень мало внешних проявлений патологии, и окружающие могут не предполагать у них столь серьезное заболевание и более высокий риск переломов. Таким пациентам приходится преодолевать социальные и эмоциональные проблемы, искать баланс между попыткой выглядеть и вести себя как все остальные, при этом защищая себя от травм.
Людям со средней и тяжелой формами НО могут потребоваться вспомогательные средства для ходьбы, инвалидные коляски, что способно усложнить повседневную и профессиональную жизнь. Таким пациентам, вероятно, придется научиться справляться с хронической болью, связанной с переломами, неподвижностью и деформациями костей.
Потеря слуха — это медицинское осложнение НО, которое может возникнуть в любом возрасте при любом типе НО и привести к чувству изоляции, повлиять на отношения с другими людьми.
Важно развить у ребенка с НО социальные навыки, помочь ему выстроить отношения с братьями, сестрами и сверстниками, найти хобби и научиться ухаживать за собой. Частые переломы и госпитализации, конечно, влияют на детей с НО, они проводят много времени со взрослыми – в связи с этим нужно искать возможности для общения с другими детьми. Социальные навыки, приобретенные в детстве, важны для взрослой жизни. Интересы, приобретенные в детстве, могут остаться на всю жизнь и облегчить ряд проблем подросткового возраста. Развитие неспортивных хобби помогут детям сохранить круг общения.
В подростковом возрасте становятся актуальными вопросы перехода во взрослую жизнь. Необходимо обрести навыки самостоятельной жизни, брать на себя больше ответственности за свое здоровье.
Взрослые люди, страдающие НО, продолжают сталкиваться с проблемами дружеских и интимных отношений. У больных с более тяжелыми типами НО могут возникать повторяющиеся проблемы обездвиженности, изоляции, социальной или финансовой зависимости.
Повторяющиеся переломы, хроническая боль и потеря слуха могут возникнуть по мере достижения человеком среднего возраста.
Как и в любой другой популяции, взрослые с НО также имеют риск возникновения проблем со здоровьем, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение. Очень важно для пациента с НО помнить о факторах стресса, связанных с НО, быть в курсе самой последней информации об этом заболевании, получить лучшее возможное образование и найти работу.
Как диагностируют несовершенный остеогенез? И почему в некоторых источниках можно встретить информацию о сложности дифференциальной диагностики?
Е.А.Е. Несмотря на генетическую гетерогенность, различные формы несовершенного остеогенеза имеют сходные клинические проявления, включающие соединительнотканные и системные изменения помимо хрупкости костей. Первичная диагностика НО сводится к верификации клинико-рентгенологических признаков заболевания (переломов, возникших вследствие незначительной травмы, признаков генерализованной остеопении, деформации костей конечностей, компрессии позвонков, узкой грудной клетки и недоразвития ребер).
Врач должен рассматривать диагноз НО во всех случаях, связанных со множественными переломами или при осложненном семейном анамнезе переломов. Сочетание клинических и рентгенологических признаков НО позволяет предположить тот или иной тип заболевания.
Тяжелый, или летальный НО обычно можно диагностировать с помощью дородового ультразвукового исследования и подтвердить с помощью различных методов визуализации и генетического тестирования. Комбинация параметров визуализации, полученных с помощью ультразвука, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии, может не только точно обнаружить НО, но и предсказать летальность еще до рождения. В то время как легкие формы НО порой невозможно распознать до взрослой жизни.
Рентгенологическое обследование пораженной части костного скелета проводится пациентам с подозрением на НО с целью диагностики переломов и деформаций костей.
В качестве пренатальной диагностики беременным женщинам с осложненным семейным анамнезом по НО с целью раннего выявления изменений костной ткани у плода проводится рутинное пренатального ультразвукового исследования плода (УЗИ).
