Сиртуины и их роль в фиброзе яичников, связанном со старением и предрасполагающем к раку яичников

doi.org

Sirtuins and their role in ovarian agingrelated fibrosis predisposing to ovarian cancer

Arkadiusz Grzeczka, Agnieszka Skowronska, Sara Sepe, Mariusz T. Skowronski, Paweł Kordowitzki

Для понимания сложности процессов старения женской репродуктивной системы важнейшую информацию дают ранние маркеры старения яичников, фиброза и рака. Их изменения говорят о нарушении сложных клеточных процессов, которые происходят по мере старения женских яичников, что имеет важное значение для лечения бесплодия и стратегий репродуктивного здоровья (рис. 1) . Среди различных регуляторов клеточного гомеостаза семейство сиртуинов (SIRT), включающее семь НАД⁺-зависимых ферментов, SIRT1–SIRT7, выступает в качестве важнейших сенсоров энергии и окислительно-восстановительного статуса.

Рисунок 1. Схема, демонстрирующая старение яичников и его влияние на снижение количества антральных фолликулов (АФК) и антимюллерова гормона (АМГ) в кровотоке женщин с возрастом

SIRT представляют собой семейство из семи ферментов: SIRT1-7, которые играют ключевую роль в регуляции функции белка посредством посттрансляционных модификаций, в первую очередь путем удаления ацетильных групп. Их роль в контроле окислительного стресса, геномной стабильности и судьбы клеток позиционирует их как центральные модуляторы как фиброза яичников, так и опухолевых процессов. SIRT1 широко известен своими антифиброзными и противоопухолевыми эффектами посредством регуляции путей TGF-β, p53 и NF-κB, хотя при некоторых видах рака его сверхэкспрессия может поддерживать прогрессирование опухоли. SIRT2 регулирует клеточное деление и, как было показано, влияет на фиброзную сигнализацию через DKK1 и Smad3, а также проявляет противоопухолевые свойства при раке яичников. SIRT3, основная митохондриальная деацетилаза, защищает от окислительного стресса и поддерживает функцию митохондрий; ее снижение с возрастом способствует фиброзу и связано с неблагоприятным прогнозом рака яичников. SIRT4, хотя и менее изучен, влияет на созревание ооцитов и может способствовать митотической стабильности; его аномальная экспрессия связана как со старением яичников, так и со злокачественными новообразованиями. SIRT5, благодаря своей десукцинилазной активности, модулирует метаболические ферменты, участвующие в окислительно-восстановительном балансе; он может способствовать химиорезистентности опухолей яичников и был обнаружен измененным при фиброзных заболеваниях яичников. Ядерные сиртуины SIRT6 и SIRT7 жизненно важны для ремоделирования хроматина и восстановления ДНК. Было показано, что SIRT6 противодействует отложению фиброзного матрикса и окислительному стрессу, в то время как SIRT7 поддерживает качество ооцитов. При этом оба этих белка демонстрируют нарушение регуляции при старении яичников и раке.

Поскольку уровни NAD⁺ снижаются с возрастом, активность всех SIRT уменьшается, что способствует нарушению регуляции клеточных реакций на стресс, ремоделированию внеклеточного матрикса и, в конечном итоге, созданию микросреды, благоприятствующей как фиброзу, так и развитию опухоли. Возрастная дисфункция яичников связана со снижением уровней SIRT, то есть снижением овариального резерва, которое связано со снижением уровней SIRT1, SIRT3 и SIRT6. Еще одной особенностью старения является фиброз яичников, и, как упоминалось ранее, фиброз может способствовать состояниям, аналогичным предметастатической нише. Фиброз, ассоциированный с опухолью, может иметь множество функций, включая устойчивость к лекарственным препаратам. Действительно, нацеливание на трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), приводящее к ингибированию фиброза, может сенсибилизировать опухоль к иммунотерапии. Однако некоторые исследования утверждают, что фиброз яичников может способствовать развитию микросреды, благоприятной для роста опухоли, мобилизуя компоненты ECM, в первую очередь коллаген, и активируя фиброзные пути, например TGF-β, которые тесно связаны с потенциалом клеток подвергаться эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT). Интересно, что большинство злокачественных опухолей сопровождаются тяжелыми стромальными изменениями, а повышение жесткости ткани яичников облегчает инвазию опухоли или метастазирование. Фиброзные яичники встречаются также у женщин в постменопаузе и пожилом возрасте. В этом возрасте женщины наиболее предрасположены к развитию рака яичников (РЯ). Возрастное накопление повреждений, вызванных нарастающим оксидативно-воспалительным стрессом, способствует ухудшению изменений в строме и капсуле яичников, что может быть связано с более высокой предрасположенностью к раку яичников.

Целью данного обзора является изучение многогранной роли сиртуинов в фиброзе яичников, связанном со старением, и их вклада в предрасположенность к раку яичников, интегрируя их молекулярные действия в ключевые сигнальные пути и физиологические контексты.

Выводы

Сиртуины, благодаря своей обширной субклеточной локализации, оказывают важное влияние на энергетический обмен (НАД+), от которого зависят клеточные функции, и влияют на ключевые сигнальные пути, непосредственно связанные с фиброзом яичников (Smads, TGF-β). Как мы уже отмечали, кинетика SIRT1 и SIRT3 на сегодняшний день изучена лучше всего – и это неудивительно, учитывая их несомненное влияние на транскрипцию генов пути Smads (в случае SIRT1) и митохондриальный метаболизм (в случае SIRT3). Что касается остальных сиртуинов, то можно ожидать, что SIRT6 и SIRT7 будут выполнять функции, аналогичные функциям SIRT1, благодаря их схожей локализации. То же самое относится к SIRT3 и SIRT5. Хотя функции SIRT2 и SIRT4 в яичниках остаются недостаточно изученными, будущие исследования могут раскрыть их потенциальные роли, проводя параллели с их известной активностью в других тканях, например, участие SIRT2 в регуляции клеточного цикла, а также роль SIRT4 в митохондриальном метаболизме и реакции на стресс.

Было установлено, что ингибирование основных путей воспалительного и окислительного стресса NLRP3, NFkB снижает экспрессию маркеров фиброза (α-SMA) в ткани яичников стареющих мышей, мышей с индуцированным фиброзом, а также в ткани яичников женщин в постменопаузе. Кроме того, сиртуины взаимодействуют с ключевыми путями, поддерживающими митохондриальную приспособленность и биогенез (PGC-1α), и факторами транскрипции (Nrf2, FOXO), обеспечивающими адекватную экспрессию антиоксидантных ферментов. Отдельного наблюдения заслуживает интересная взаимосвязь между сиртуинами и AMPK, которая, например, приводит к изменениям популяции макрофагов, что позволяет выявить истинные причины фиброза яичников. В контексте опухолегенеза была выявлена интересная взаимосвязь между сиртуинами и важными фиброзными путями при раке яичников. Действительно, сиртуины могут моделировать процесс EMТ, ключевой процесс метастазирования, а сверхэкспрессия сиртуинов смогла снизить отложение коллагена у стареющих мышей. Хотя терапевтические агенты, такие как метформин (агонист AMPK и SIRT1), демонстрируют потенциал в смягчении фиброза яичников, а ресвератрол может обеспечивать еще более сильную активацию SIRT1, необходимы дальнейшие исследования для устранения таких ограничений, как побочные эффекты и нехватка надежных клинических данных у людей, подтверждающих их эффективность и безопасность. Действие ресвератрола ограничено его низкой биодоступностью, а его взаимодействие с другими препаратами (из-за ингибирования цитохромов P450) все еще плохо изучено. С другой стороны, метформин может приводить к многочисленным нарушениям пищеварительной и эндокринной систем.