npj Aging | ( 2025) 11:8.

doi.org

Innovations in aging biology: highlights from the ARDD emerging science & technologies workshop

Maximilian Unfried, Tomas Schmauck-Medina, Neal D. Amin, Edward S. Boyden, Georg Fuellen, Jing-Dong Jackie Han, Jacob H. Hanna, Indra Heckenbach, Konstantin Khodosevich, Lisa Melton, Emad Moeendarbary, Tae Seok Moon, Shahaf Peleg, Anders Sandberg, Lingyan Shi,Daniela Bakula, Alex Zhavoronkov, Morten Scheibye-Knudsen

В последние десятилетия область биогеронтологии утвердилась благодаря значимым направлениям исследований. Однако, несмотря на ранние прорывы, прогресс в понимании процесса старения медленный. Чтобы продвинуть эту область вперед, вероятно, потребуются новые методологии и технологии, чтобы разгадать сложность старения. На этой встрече собрались ведущие ученые и новаторы, чтобы изучить некоторые новые подходы, представив революционные достижения на четырех ключевых сессиях, кульминацией которых стала панельная дискуссия.

Достижения ИИ в биологии старения

Первая сессия была посвящена использованию искусственного интеллекта для углубления нашего понимания сложных биологических явлений. Джеки Хан (Jackie Han) из Пекинского университета представила свою последнюю работу с использованием технологии 3D-карты лица для прогнозирования возраста в двух различных популяциях: одна из Ганы, другая из Китая. Результаты исследования показали, что, хотя обе популяции стареют одинаково по оси глубины трехмерного лица, африканское население демонстрирует более медленное старение по своим этническим 3D-часам старения лица. Хотя средняя продолжительность жизни в Гане ниже, чем в Китае, группа исследователей обнаружила, что иммунные процессы, связанные с африканским происхождением, у азиатов могут изменять внешний вид лица, делая его более молодым, например, лицо выглядит подтянутым. Наконец, они обнаружили, что гены, связанные с африканскими чертами лица, связаны с иммунными процессами, такими как дегрануляция нейтрофилов. В настоящее время группа ученых под руководством Джеки Хан использует эту технологию для изучения фенотипических биомаркеров старения для более широкого понимания старения человека и его изменчивости.

Что касается признаков старения, то в этой области существует проблема, связанная с отсутствием специфических биомаркеров для стареющих клеток. Индра Хеккенбах (Indra Heckenbach) из Копенгагенского университета решила эту проблему с помощью глубокого обучения для распознавания стареющих клеток на основе ядерной морфологии. Удивительное применение этого метода было использовано на ткани молочной железы для прогнозирования рака. Группа обнаружила, что две из их обученных моделей значительно коррелировали с постдиагнозом рака молочной железы, и когда одна из этих моделей была объединена с оценкой Гейла, они смогли найти более сильное соотношение шансов. Группа также обнаружила, что с помощью этих модели также можно предсказать риск развития рака от доброкачественного заболевания молочной железы.

С появлением таких инструментов, как большие языковые модели (LLM), Георг Фюллен (Georg Fuellen) из Медицинского центра Ростокского университета в сотрудничестве с Брайном Кеннеди (Brian Kennedy) из Национального университета Сингапура представили новые идеи об использовании этих инструментов для создания рекомендаций по долголетию на основе искусственного интеллекта. Модель должна быть эффективной для оценки вмешательств с пониманием пациента (или здорового субъекта, обращающегося за рекомендациями). Таким образом, субъекту необходимо предоставить профиль биомаркера, который, в свою очередь, должен быть надлежащим образом рассмотрен LLM. Кроме того, обсуждалось использование LLM для разработки эффективных исследований долголетия. В частности, если запросить у GPT4o дизайн исследования долголетия, он возвращает стандартные схемы, сосредоточенные вокруг диеты и физических упражнений. Тем не менее, при некотором усилии можно получить дизайны, например, для тестирования эпигенетических вмешательств по омоложению. Возможно, стоит сделать «Таблицу лидеров» хороших проектов, созданных и оцененных как людьми, так и LLM. В этой работе подчеркивается важность адаптации вмешательств на основе профилей пациентов, а также учета ключевых факторов, таких как популяция исследования и осуществимость, при разработке исследований долголетия.

Строение мозга и нейротехнологии

По мере углубления наших знаний в области нейробиологии передовые технологии и идеи открывают новые возможности для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями и старением как таковым. На этой сессии был рассмотрен ряд инновационных подходов, направленных на сохранение и даже улучшение работы мозга в условиях старения.

Андерс Сандберг (Anders Sandberg) из Института исследований будущего в Стокгольме представил наводящий на размышления анализ технологических и философских последствий «загрузки сознания» — термина, по поводу которого Сандберг выразил свои сомнения, поскольку он предполагает многое о природе разума (точнее — эмуляцию всего мозга). Он изложил несколько предположений, необходимых для его реализации, таких как зависимость от физических процессов, вычислительные требования и существование масштабного разделения. Одним из особенно интересных предположений, которое он сделал, было предположение о «мозгоцентричности», когда симуляция всего тела с тем же разрешением, что и мозг, не является существенной для успеха умственной эмуляции. Разрешение (в пространстве, времени и сложности) эмуляции не обязательно должно быть везде одинаковым. Сандберг упомянул основные технологические вехи последних двух десятилетий, в том числе проект Blue Brain и такие достижения, как экспансионная микроскопия (ExM). Несмотря на значительный прогресс в вычислительных мощностях и технологиях сканирования, Сандберг предположил, что реальная проблема заключается в интеграции этих разработок в комплексный и структурированный конвейер. Дискуссия, последовавшая за его выступлением, затронула философскую территорию, предположив, что эти научные достижения могут даже помочь решить вековые философские вопросы о сознании и идентичности.

Нил Амин (Neal Amin) из Стэнфордского университета представил другой подход, сосредоточенный на нейрозаместительной терапии для борьбы с возрастными патологиями мозга. Он подчеркнул, что поскольку нейроны теряются при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона, их замена становится необходимой для лечения. Амин выделил клинические испытания, такие как ASPIRO и STEM-PD, в которых изучается замена нейронов у пациентов с болезнью Паркинсона. Тем не менее, основная проблема в этой области заключается в огромном клеточном разнообразии мозга, несмотря на то, что относительно небольшое количество морфогенов управляет дифференцировкой этих типов клеток. Чтобы преодолеть эту проблему, Амин разработал конвейер, который оптимизирует ключевые параметры, такие как время, концентрация и продолжительность воздействия морфогена, для производства определенных типов клеток. Этот инструмент не только улучшает наше понимание развития мозга, патологии и процесса старения, но также обещает улучшить генерацию органоидов и терапию трансплантации клеток.

Завершая сессию, Константин Ходосевич (Konstantin Khodosevich) из Копенгагенского университета затронул сложные проблемы психических расстройств, в частности, то, как проблемы психического здоровья могут возникать из-за различных факторов риска во время развития и созревания мозга. Исследование его команды по секвенированию одноядерной РНК коры головного мозга у пациентов с шизофренией выявило ранее неизвестную сеть транскрипционных факторов. Он предположил, что пространственная транскриптомика, которая отображает паттерны экспрессии генов в тканях, может стать ключевым инструментом в разгадке сложных изменений, происходящих в стареющем мозге, потенциально предлагая новое понимание не только психического здоровья, но и когнитивных изменений, специфичных для процесса старения. Наконец, он предположил, как широкомасштабное внедрение одноклеточных и пространственных данных может помочь улучшить идентификацию мишеней для лекарств и доклинические исследования.

По мере расширения области биогеронтологии изучается широкий спектр новых технологий для решения проблем старения и связанными с ним биологическими ограничениями. Эта сессия была отмечена новаторскими новыми подходами, которые могут изменить наше представление о сохранении органов, механике тканей и регенеративной медицине.

Жуан Педру де Магальяйнш (João Pedro deMagalhães) из Бирмингемского университета открыл сессию, обратившись к критическим проблемам в области трансплантации органов, подчеркнув, что только 30% трансплантируемых сердец и 20% легких фактически используются. Он выделил криоконсервацию в качестве потенциального решения. В то время как эмбрионы могут быть заморожены в течение десятилетий, криоконсервация более крупных органов остается труднодостижимой, не говоря уже о целых телах. Де Магальяйнш подчеркнул роль искусственного интеллекта в открытии новых криопротекторных средств, которые могут привести к прорывам в криоконсервации. Это имеет далеко идущие последствия в таких областях, как репродуктивная медицина, хранение органов, космические путешествия и даже медицинский биостаз человека. Интересно, что де Магальяйнш отметил, что проблема криоконсервации более проста, чем проблема старения как такового, поскольку проблемы яснее и понятнее, в то время как в старении даже нет единого мнения о том, как это пишется (aging/agеing).

По мере старения организмов их клетки претерпевают механические изменения, которые могут повлиять на структуру белка, миграцию клеток, целостность тканей и жесткость сосудов. Эмад Моендарбари (Emad Moeendarbary) из Университетского колледжа Лондона описал эти изменения и то, как их можно отследить с помощью таких методов, как микроскопия силы растяжения и атомно-силовая микроскопия (АСМ). В неврологии АСМ используется для получения изображений механики тканей центральной нервной системы с высоким разрешением. Например, работа Моендарбари показала, что в моделях болезни Альцгеймера определенные области мозга испытывают размягчение тканей. Кроме того, он исследовал использование систем «орган на чипе», которые позволяют изучать трехмерные межклеточные взаимодействия и включать хемокины и градиенты потока. В качестве альтернативы животным моделям эти системы могут сыграть важную роль в более глубоком понимании биомеханических и структурных изменений, которые органы претерпевают с возрастом.

Якоб Ханна (Jacob Hanna) из Научного института Вейцмана представил многообещающий подход к регенеративной медицине. В предыдущих исследованиях Ханна продемонстрировала, как можно исправить серповидноклеточную анемию путем извлечения клеток кожи у мыши, их перепрограммирования для коррекции генетической мутации, а затем реимплантации их в качестве стволовых клеток крови. Тем не менее, Ханна рассказал о ключевой проблеме в этом процессе: клетки, выделенные у пациента, которые являются плюрипотентными, дифференцируются in vitro в усовершенствованные модели эмбрионов. Этот процесс обходит стадию бластоцисты, тем самым снимая потенциальные этические опасения по поводу незаконной имплантации таких моделей, поскольку постбластоциста от любого млекопитающего никогда не сможет имплантироваться в матку. Он утверждал, что для достижения надлежащего восстановления in vitro для заместительной клеточной терапии, клетки должны быть культивированы из наивного состояния, а затем дифференцированы в эмбриоидные модели с помощью устройства для культивирования ex utero. Метилирование ДНК сбрасывается в наивных плюрипотентных клетках, следовательно, основанные на ДНК «эпигенетические часы старения» сбрасываются в наивных плюрипотентных клетках. Устройство собственной разработки представляет собой сложную инкубационную систему, которая способствует продвинутому эмбриональному росту вне утробы матери, поскольку она контролирует такие параметры, как давление, температура, кислород, питательные вещества и т. д. Устройство находится в постоянном вращении, чтобы избежать нежелательного прикрепления развивающихся моделей эмбрионов, и предлагает различные решения для разных стадий развития. В последнее время с помощью этого метода стало возможным моделировать ключевые стадии развития гаструляции, нейруляции и органогенеза, достигая бьющихся сердцевидных структур, кишечной трубки и областей мозга у мышей. Это может проложить путь к более эффективной клеточной терапии и разработке органов ex vivo в будущем, уделяя особое внимание вопросам, связанным с трансплантацией органов.

Заключительная сессия встречи была посвящена передовым технологическим инновациям, которые обещают изменить наше понимание биологических систем и контроль над ними. Сначала Эд Бойден (First Ed Boyden) из Массачусетского технологического института открыл сессию, обозначив три ключевые проблемы в получении достоверных данных для точного компьютерного моделирования биологических систем: (1) картирование молекул и их взаимодействий, (2) управление высокоскоростной динамикой передачи сигналов и (3) наблюдение за этой динамикой. Чтобы решить первую проблему, Бойден обсудил использование ExM, который позволяет равномерно расширять биологические образцы, тем самым повышая разрешение вплоть до наномасштаба и позволяя детально реконструировать клетки и ткани в 3D. Для управления высокоскоростной динамикой он выделил оптогенетическую технологию, в которой трансгены могут использоваться для точной во времени оптической активации определенных путей, таких как электрическая активность целевых нейронов. Наконец, чтобы наблюдать за этой сложной динамикой, Бойден представил новую флуоресцентную репортерную систему, использующую самоорганизующиеся пептиды для формирования кластеров, которые могут отслеживать различные сигналы в разных точках живой клетки. Он также представил метод, который различает одновременные сигналы путем связывания различных сигналов с флуорофорами с разной скоростью переключения, что позволяет математически не смешивать записанные данные в отдельные сигналы. Эти инструменты потенциально могут быть унифицированы для сбора данных для поддержки моделирования биологических систем.

Линьян Ши (Lingyan Shi) из Калифорнийского университета в Сан-Диего обсудил интеграцию трех типов методов микроскопии для изучения метаболизма. Ши выделил три основные проблемы: недостаточная молекулярная специфичность, потребность в визуализации со сверхвысоким разрешением и возможность дифференцировать вновь синтезированные и уже существующие молекулы. Она продемонстрировала, как можно решить каждую проблему с помощью передовой микроскопии. Во-первых, используя рамановскую спектроскопию, он объяснил, как уникальные молекулярные профили могут быть обнаружены без меток, например, отслеживая уровень холестерина. Для улучшения разрешения он применил микроскопию A-PoD, которая использует флуоресцентные переключатели для оптимизации визуализации. Наконец, Ши представил биоортогональный микроскоп со стимулированным комбинационным рассеянием (SRS) без меток, который может дифференцировать новые и уже существующие молекулы, что может позволить исследователям отслеживать ключевые биологические процессы, такие как аутофагия, критически важная функция в старении.

Тэ Сок Мун (Tae Seok Moon) из Института Крейга Вентера представил инновационный подход к борьбе с дисбактериозом, отличительной чертой старения, путем генной инженерии микробиома кишечника. Его команда разработала специфичную для штамма технологию уничтожения бактерий на основе РНК для нацеливания на конкретные микробы с высокой точностью. Этот подход позволяет целенаправленно убивать определенные бактерии в кишечнике путем выбора и контроля полезных штаммов микроорганизмов для здоровья кишечника. Мун отметил, что для лечения различных заболеваний, связанных со старением, могут потребоваться различные микробные профили, поэтому оптимизация этих вмешательств будет ключом к их успеху в клинике.

Наконец, Шахаф Пелег (Shahaf Peleg) из FBN Dummerstorf заявил, что наша биологическая продолжительность жизни может быть ограничена врожденными особенностями, и что единственный способ значительно продлить ее можно через синтетический редизайн. Пелег обсудил концепцию «животных моделей 2.0», генетически модифицированных модернизированных животных с целью изучения старения. Например, он обсуждал модификацию активируемых светом протонных насосов, таких как Leptosphaeria maculans (Mac) или Bacteriorhodopsin (Br), и их слияние с митохондриями целевых последовательностей млекопитающих и трансмембранными доменами млекопитающих, чтобы в конечном итоге перепрофилировать их функцию как часть синтеза АТФ, а его работа сосредоточена на интеграции этих новых систем с использованием оптогенетики для передачи энергии. Кроме того, он обсудил идею использования генов других организмов, таких как растения, для борьбы с такими проблемами, как агрегация белков у животных. Он подчеркнул, что такие вмешательства могут произвести революцию в биологии, но остаются значительные проблемы, в том числе как контролировать экспрессию синтетических генов с течением времени и как обеспечить оптимальное присутствие таких белков в организме.

Семинар по новым наукам и технологиям на ARDD 2024 предоставил уникальную платформу для изучения нетрадиционных подходов к решению биологических проблем. Семинар завершился панельной дискуссией, модератором которой выступила Лиза Мелтон из Nature Biotechnology, в которой приняли участие Лингьян Ши, Тэ Сок Мун, Эд Бойден и Джейкоб Ханна. Участники дискуссии подчеркнули необходимость сосредоточить внимание на динамическом и взаимосвязанном характере метаболических систем, отойдя от линейных моделей «А к В и С» к более систематическому пониманию биологических процессов.

Кроме того, в ходе дискуссии была подчеркнута недостаточная эффективность использования существующих технологий и ресурсов, а участники дискуссии подчеркнули важность повышения осведомленности о том, что возможно с технологической точки зрения. Например, удивительным пробелом в наших знаниях является отсутствие полных последовательностей генома многих животных, что могло бы значительно продвинуть исследования, если бы их устранить. Наконец, участники дискуссии указали на будущее систем с высокой пропускной способностью и развивающуюся область секвенирования одного белка, которые рассматриваются как преобразующие инструменты, которые могут революционным образом повлиять на нашу способность понимать биологические системы и манипулировать ими.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)