Белки семейства Rab3 в возрастной нейродегенерации: раскрытие молекулярных путей и потенциальных терапевтических мишеней

npj Aging | (2025) 11:64.

doi.org

The Rab3 family proteins in age-related neurodegeneration: unraveling molecular pathways and potential therapeutic targets

Haijun He, RuixueAi, Evandro Fei Fang, Konstantinos Palikaras

Семейство белков Rab3 состоит из серии небольших ГТФ-связывающих белков, включая Rab3a, Rab3b, Rab3c и Rab3d. Они играют ключевую роль в поддержании здоровья организма, включая функционирование мозга, например, посредством регуляции синаптической передачи и нейронной активности. В энергоемких и активно функционирующих нейронах Rab3 регулируют важнейшие клеточные процессы, включая перемещение синаптических везикул и позиционирование в лизосомах, которые играют важную роль в поддержании синаптической целостности и нейронной физиологии. Новые данные свидетельствуют о том, что изменения экспрессии Rab3 связаны с возрастными нейродегенеративными патологиями, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гантингтона. Здесь мы представляем обзор того, как нарушение регуляции Rab3 изменяет нейронный гомеостаз, способствуя нарушению аутофагии, синаптической дисфункции и, в конечном итоге, гибели нейронов. Мы освещаем новые вопросы, касающиеся того, как Rab3 защищает мозг и как их дисфункция способствует развитию различных нейродегенеративных заболеваний. Мы предлагаем тонкую настройку сигналов Rab3, прямую или косвенную, например, посредством воздействия на их белком AMPK, обладающим терапевтическим потенциалом.

Терапевтические последствия и будущие направления

Было рассмотрено множество исследований о лечении, направленном на белки Rab, что дает всесторонний обзор текущих достижений в фармакологическом нацеливании белков Rab. Однако исследования, специально сфокусированные на терапии, направленной на белки Rab3, остаются ограниченными. Среди фармакологических препаратов, исследованных на предмет лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением, только два соединения были идентифицированы как нацеленные на белки Rab3: BMS-708163 и «Нилотиниб». Было показано, что эти соединения повышают экспрессию белков Rab3a и SV2B, восстанавливая электрофизиологическую функцию в моделях болезни Альцгеймера, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека. Было обнаружено, что «Нилотиниб», препарат для лечения лейкемии, активирует путь AMPK путем ингибирования фосфатазы PP2A, что приводит к усилению фосфорилирования AMPK и усилению аутофагии in vivo. Кроме того, недавнее исследование гепатоцеллюлярной карциномы демонстрирует, что активация пути AMPK стабилизирует мРНК Rab3d, что приводит к повышению экспрессии Rab3d. Эти результаты указывают на то, что гомеостаз белка Rab3 может регулироваться через путь AMPK, связывая Rab3 с аутофагией и лизосомальной функцией. Хотя эти исследования охватывают различные контексты заболеваний и типы тканей, они предполагают, что влияние нитотиниба на экспрессию Rab3 может быть специфичным для изоформ и тканей. Очевидное отсутствие повышения регуляции Rab3d в нейрональных моделях в сочетании с его известным обогащением в не-нейрональных тканях повышает вероятность того, что эффекты нилотиниба на Rab3d могут быть более значимыми за пределами нервной системы. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения тканеспецифической регуляции изоформ Rab3 в ответ на нилотиниб и потенциальной роли оси AMPK-аутофагия в этом процессе.

Будущие исследования должны быть сосредоточены на изучении белков Rab3 в контексте нейродегенеративных заболеваний, связанных с возрастом, в частности, путем использования препаратов, активирующих путь AMPK. Аутофагия, катаболический процесс, опосредованный лизосомами, ответственный за переработку клеточных компонентов и удаление поврежденных органелл, имеет решающее значение для здоровья нейронов. Нейроны особенно уязвимы к нарушениям в системе аутофагии-лизосом, особенно с возрастом, и мутации в генах, регулирующих эти процессы, могут способствовать нейродегенеративным заболеваниям. Учитывая важность белков Rab3 в экзоцитозе и синаптических функциях, крайне важно исследовать их потенциальную роль в лизосомальной активности и аутофагии. Лучшее понимание белков Rab3 в этих путях может проложить путь для новых терапевтических вмешательств, направленных на возрастные нейродегенеративные патологии.

Белки семейства Rab3 играют решающую роль в поддержании синаптической целостности и функции, а их дисрегуляция наблюдается при нескольких нейродегенеративных заболеваниях, связанных с возрастом. Понимание молекулярных механизмов, с помощью которых белки Rab3 регулируют нейрональный гомеостаз и влияют на выживаемость клеток, имеет важное значение для разработки инновационных терапевтических стратегий, связанных с Rab3. Поскольку распространенность нейродегенеративных заболеваний продолжает расти среди стареющего населения, крайне важно разработать эффективные терапевтические стратегии, такие как модуляция активности белков и использование искусственного интеллекта (ИИ) для быстрого скрининга кандидатов на применение лекарственных препаратов. Среди белковых мишеней, по-видимому, потенциальными кандидатами являются белки семейства Rab3, поскольку их активность можно модулировать фармацевтически. В частности, нилотиниб может повышать экспрессию Rab3a и активировать путь AMPK, что может дополнительно регулировать функцию Rab3. Эти данные свидетельствуют о том, что другие фармакологические агенты, способные активировать AMPK, также могут влиять на активность белков Rab3. Необходимы дальнейшие биохимические, молекулярные и клеточные исследования, посвященные функциям белков семейства Rab3, а также разработке активаторов Rab3.