Nature Aging | Volume 3 | May 2023 | 546–566.
Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes
Hyun Ju Lee, Hafiza Alirzayeva, Seda Koyuncu, Amirabbas Rueber, Alireza Noormohammadi, David Vilchez
Экстремально низкие температуры губительны, но умеренное снижение температуры тела может оказать ...
Nature Aging | Volume 3 | May 2023 | 546–566.
Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes
Hyun Ju Lee, Hafiza Alirzayeva, Seda Koyuncu, Amirabbas Rueber, Alireza Noormohammadi, David Vilchez
Экстремально низкие температуры губительны, но умеренное снижение температуры тела может оказать благотворное воздействие на организм1. На самом деле, понижение температуры тела увеличивавает продолжительность жизни как у пойкилотермийных организмов (например, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogastes, а также отдельных видов рыб), так и у гомойтермных организмов, например, у грызунов. C. elegans живет в течение более короткого периода времени при переходе от стандартной температуры (20°C) к более высоким, в то время как воздействие низких температур (15°C) приводит к значительному увеличению продолжительности жизни. Воздействие на грызунов высокой температуры окружающей среды может привести к повышению температуры тела на 0,5°C, что сокращает продолжительность жизни. Напротив, умеренное снижение температуры тела на 0,5°C увеличивает продолжительность жизни мышей, поддерживая консервативную роль снижения температуры в продолжительности жизни. Корреляция между температурой тела и продолжительностью жизни также сообщается в отношении людей. Нормальная температура тела человека колеблется в пределах от 36,5 до 37°C. В то время как резкое падение температуры тела ниже 35°C приводит к переохлаждению, температура тела человека незначительно меняется в течение дня и даже достигает умеренных холодных значений (36°C) во время сна. Интересно, что с момента промышленной революции температура человеческого тела монотонно снижалась на 0,03°C за десятилетие, что обеспечивает потенциальную связь с прогрессивным увеличением продолжительности жизни человека за последние 160 лет.
Хотя о влиянии низких температур на продолжительность жизни сообщалось более века назад, все еще мало информации о том, как именно холодная температура влияет на продолжительность жизни и здоровье. Традиционная точка зрения заключалась в том, что долголетие, вызванное холодом, является результатом снижения скорости химических реакций и метаболизма, что приводит к замедлению расхода энергии и темпа жизни. Тем не менее, совокупные данные о C. elegans показывают, что долголетие, вызванное холодом, является регулируемым процессом, который не может быть объяснен только пассивными изменениями в химических реакциях. Например, чувствительный к холоду канал TRPA-1 обнаруживает низкую температуру в нервной системе и невозбудимых тканях, таких как кишечник, что активно приводит к увеличению продолжительности жизни у C. elegans. Кроме того, низкая температура индуцирует молекулярные шапероны у C. elegans, которые поддерживают белковый гомеостаз (протеостаз) и функцию клеток, включая шаперонин TRiC/CCT и ко-шаперон DAF-41/p23.
Старение является основным фактором риска развития различных нейродегенеративных заболеваний, связанных с агрегацией белка, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС). Здесь мы предполагаем, что лучшее понимание эффектов, вызванных холодом, может привести к конвергентным модификаторам патологической агрегации белков, что имеет терапевтическое значение для профилактики различных заболеваний. С этой целью мы изучаем, влияет ли холодная температура на активность протеасом, определяющих функцию и жизнеспособность клеток. Протеасома может предотвращать старение и патологические состояния за счет разрушения нежелательных, поврежденных и неправильно свернутых белков, склонных к агрегации, включая мутантные белки, связанные с заболеванием. Структура протеасомы высоко консервативна у эукариот. Ядро протеасомы (20S) содержит три каталитические субъединицы с различной специфичностью расщепления (β1, β2 и β5), которые соответственно проявляют каспазоподобную (гидролиз после кислых аминокислот), трипсиноподобную (гидролиз после основных аминокислот) и химотрипсин-подобную активность (расщепление после гидрофобных аминокислот). Активация протеолитических центров происходит за счет сборки 20S с регуляторными частицами. Основным регулирующим комплексом является 19S, который состоит из нескольких отдельных субъединиц. Сборка 20S с регуляторным комплексом 19S образует активные 26S протеасомы, которые распознают и разрушают белки, помеченные убиквитином. В дополнение к комплексу 19S, 20S также может быть активирован другими регуляторными частицами, такими как PA200/PSME4 или PA28 (также известный как 11S). PA28 может образовываться либо гетерогептамерными кольцами белков 28-kDa (PA28α/PSME1, PA28β/PSME2), характерными для иммунной системы, либо гомогептамерными кольцами субъединиц PA28γ/PSME3, которые экспрессируются по всему организму. В отличие от 19S, PA28γ способствует деградации белка убиквитин-независимым образом. Хотя функция и субстраты PA28γ-активированной протеасомы менее изучены, чем у 26S, ее активность и эволюционное сохранение указывают на важную биологическую роль.
Здесь мы обнаружили, что ортолог PA28γ/PSME3 необходим для долголетия, вызванного холодом, и ослабляет возрастной дефицит деградации белка 26S протеасомой. Кроме того, индуцированный холодом PA28γ предотвращает агрегацию белков, связанных с заболеванием, в моделях болезни Гентингтона и БАС C. elegans. Примечательно, что умеренное снижение температуры (36°C) также запускает активность трипсиноподобных протеасом через PA28γ/PSME3 в культивируемых клетках человека, облегчая изменения, связанные с заболеванием. В совокупности наши результаты демонстрируют эволюционно консервативный эффект низкой температуры в регуляции протеасом с последствиями для старения и возрастных заболеваний.
Обсуждение
Предыдущие исследования на C. elegans показали, что долголетие, вызванное холодом, не является пассивным термодинамическим процессом, а зависит от способности живого организма ощущать низкую температуру через чувствительный к холоду канал TRPA-1. В данной работе мы обнаружили, что TRPA-1 специфически индуцирует экспрессию активатора протеасом PA28γ/PSME-3 у C. elegans при низких температурах (15°C), способствуя увеличению продолжительности жизни. У червей каналы TRPA-1 открываются при понижении температуры до ~20°C. Соответственно, мутантные черви, лишенные TRPA-1, имеют более короткую продолжительность жизни при 15°C и 20°C, но не при более высокой температуре, чем черви дикого типа. Однако мы обнаружили, что экспрессия PSME-3 индуцируется только при 15°C . Хотя TRPA-1 функционирует при 15°C и 20°C, черви живут гораздо дольше при 15°C . Таким образом, TRPA-1 может запустить дополнительные механизмы долголетия при снижении температуры до 15°C . Например, DAF-16 необходим для роли TRPA-1 в регулировании продолжительности жизни как при 15°C, так и при 20°C, в то время как другие факторы транскрипции, такие как NHR-49, требуются только для продления срока жизни при 15°C . Таким образом, уровни PSME-3 повышаются за счет активации NHR-49/TRPA-1, в то время как DAF-16 является незаменимым для этого фенотипа. Несмотря на то, что требуется дальнейшая работа, чтобы определить, регулирует ли NHR-49 транскрипцию PSME-3 напрямую или действует опосредованно, регулируя другие факторы, которые, в свою очередь, контролируют экспрессию PSME-3, эти данные подтверждают, что TRPA-1 активирует дополнительные механизмы при 15°C . Более того, нейрональная активация TRPA-1 задерживает старение зародышевой линии при низкой температуре, но не при 20°C . В свою очередь, зародышевая линия продуцирует сигналы, способствующие соматической физической форме при 15°C . Помимо внутриклеточных эффектов PSME-3 в соматических тканях, мы обнаружили, что нокдаун PSME-3 только в зародышевой линии вызывает самое сильное снижение продолжительности жизни, вызванное холодом. Поскольку PA28γ/PSME-3 требуется для продления жизни только при 15°C, но не при 20°C, эти результаты могут объяснить, почему активация TRPA-1 приводит к увеличению продолжительности жизни при 15°C .
Мы предполагаем, что способность PA28γ-активированных протеасом уничтожать мишени независимо от их убиквитинированного состояния может быть полезной для предотвращения накопления этих белков с возрастом. В поддержку этой гипотезы следует отметить, что индуцированный холодом PA28γ ослабляет возрастной дефицит деградации IFB-2, белка, который становится менее убиквитинированным и разрушается 26S протеасомами во время старения. Помимо влияния на долголетие C. elegans, индуцированный холодом PA28γ/PSME-3 также предотвращает агрегацию различных мутантных белков, участвующих в возрастных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона и БАС.
Хотя повышенные уровни PA28γ/PSME3 необходимы для индуцированных холодом полезных эффектов, важно отметить, что гиперэкспрессия PSME-3 не увеличивает трипсин-подобную активность при стандартной температуре (20°C) у C. elegans. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что повышение регуляции PSME-3 недостаточно для стимулирования трипсиноподобной активности у C. elegans, и для активации PSME-3 требуются дополнительные холодовые факторы. Кроме того, черви также могут индуцировать ингибирующие механизмы для предотвращения активности PSME-3 при стандартной температуре. Будет интересно определить, какие именно активаторы и/или ингибиторы PA28γ/PSME-3 индуцируются холодной и нормальной температурой соответственно. Интригующий вопрос заключается в том, почему черви инактивируют PSME-3 при нормальной температуре. Несмотря на то, что PA28γ/PSME-3 вызывает долголетие C. elegans при низких температурах, чрезмерная экспрессия PSME-3 оказывает пагубное воздействие на жизнеспособность при стандартной температуре (20°C) и особенно при умеренном тепловом стрессе (25°C) . Учитывая, что PA28γ способствует деградации белка убиквитин-независимым образом, возможное объяснение заключается в том, что изменения баланса между PA28γ и 19S-индуцированными протеасомами могут увеличивать деградацию отдельных регуляторных белков независимо от их состояния убиквитинирования. Хотя эта характеристика может быть полезной для уменьшения склонных к агрегации белков, которые накапливаются во время старения (например, IFB-2), поддержание высоких уровней других протеасомных мишеней может потребоваться для выживания молодых животных при 20°C и 25°C . Напротив, благоприятная среда, такая как низкая температура, может уменьшить потребность в высоких уровнях этих регуляторных белков.
В дополнение к C. elegans, умеренная холодная температура (36°C) также индуцирует PA28γ/PSME3 в клетках человека. Примечательно, что ингибирование канала TRPA1 блокирует влияние низкой температуры на активность протеасом в клетках человека, что позволяет предположить, что TRPA1 влияет на протеостаз у разных видов. В то время как индуцированная холодом активация TRPA1 также необходима для функционирования PSME3 в клетках человека при низкой температуре, сверхэкспрессия PSME3 может обойти это ограничение и повысить активность трипсина даже при нормальной температуре (37°C). Причины, лежащие в основе этого несоответствия между C. elegans и человеческими клетками, неизвестны, но могут быть результатом различий между видами. Кроме того, нормальные температуры C. elegans и человека также сильно различаются (20°C и 37°C соответственно), и этот фактор может влиять на регуляцию PSME3. Наконец, у C. elegans могут быть задействованы дополнительные регуляторные механизмы на уровне организма. Такие межорганные процессы могут сохраняться у позвоночных, но утрачиваться в культивируемых клетках.
Важно отметить, что индуцированная холодом роль PSME3 в уменьшении агрегации белков также сохраняется в клетках человека, что указывает на то, что холодная температура может быть сходящимся механизмом для предотвращения различных возрастных заболеваний человека.
Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить механизмы активации базальных уровней PSME3 при нормальных температурах и понять его терапевтический потенциал. В совокупности наши результаты демонстрируют благотворную роль низкой температуры, которая пересекает эволюционные границы для поддержания протеостаза.
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
