Метаанализ зависимости «доза-реакция» между концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и риском развития сахарного диабета 1 типа

European Journal of Clinical Nutrition (2021) 75:1010–1023

doi.org

A dose–response meta-analysis between serum concentration of 25-hydroxy vitamin D and risk of type 1 diabetes mellitus

Yilin Hou, An Song, Yuxin Ji, Qiuyang Xia, Guangyao Song, Xiaoping Xing

Сахарный диабет 1 типа (СД1) — инсулинозависимый диабет, характеризующийся иммуноопосредованным разрушением клеток β поджелудочной железы, что приводит к выраженному дефициту инсулина. В 2014–2015 гг. заболеваемость СД1 в США составила 22,3 на 100 000 человек, а среди молодежи (в возрасте <20 лет) за последнее десятилетие она увеличилась почти в два раза. Объединенный анализ по 26 европейским центрам зафиксировал рост заболеваемости на 3,4% в год. Тем не менее, в Китае предполагаемая заболеваемость СД1 среди лиц в разных возрастах составляет 1,01 на 100 000 человек. Считается, что такие факторы, как ожирение, грудное вскармливание, материнские и перинатальные факторы, вирусная инфекция, уровень омега-3 жирных кислот и концентрация 25(OH)D в сыворотке крови, играют решающую роль в профилактике СД1. По имеющимся данным, число пациентов с СД1 с недостаточной концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови быстро растет.

Концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке крови отражает состояние витамина D в кровотоке. Установлено, что дефицит витамина D часто встречается у пациентов с СД1. Этот гормоноподобный витамин в основном вырабатывается из белка-предшественника 7-дегидрохолестерина в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей B-спектра и в небольшом количестве поступает с пищей. Фермент 25-гидроксилаза в печени преобразует витамин D в промежуточную неактивную форму этого витамина, 25(OH)D, которая затем трансформируется в активную форму 1,25-гидроксивитамина D ферментом 1α-гидроксилазой в почках. Поскольку витамин D регулирует иммунную систему и аутоиммунные заболевания, он может служить потенциальным защитным фактором развития СД1. Влияние витамина D на расстройства, не связанные со скелетом, остается спорным. Кроме того, роль концентрации 25(OH)D в сыворотке крови в риске развития СД1 остается спорной. Когортное исследование, проведенное в Финляндии, показало, что достаточное количество добавок витамина D может способствовать снижению риска развития СД1. Перекрестное исследование показало, что 70% детей с СД1 имели дефицит витамина D.

Кроме того, добавки витамина D играют защитную роль при гипергликемии при анаэробных тренировках и при гипогликемии при аэробных тренировках.

В нескольких недавних обсервационных исследованиях изучалась связь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и риском развития СД1. Мы провели настоящий метаанализ для изучения корреляции между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и риском развития СД1, демонстрируя при этом их связь доза – реакция.

Методика

Мы обобщили влияние концентрации циркулирующего 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] на риск развития СД1 с помощью метаанализа «доза – ответ». Мы провели поиск в базе данных PubMed, Embase и Кокрейновской библиотеки с момента создания до января 2020 года. Был применен метаанализ, основанный на модели случайных эффектов. Анализ подгрупп и метарегрессия были проведены для изучения источника гетерогенности. Данные «доза – реакция» были изучены с использованием обобщенного метода оценки тренда по методу наименьших квадратов. Данное исследование было зарегистрировано в ПРОСПЕРО (ID: CRD42020166174). В него было включено 16 исследований с участием 10605 человек (3913 пациентов).

Обсуждение

В этом метаанализе 16 обсервационных исследований с участием 10605 человек была зафиксирована значимая обратная связь между самой высокой и самой низкой концентрацией циркулирующего 25(OH)D и риском развития СД1. Этот анализ продемонстрировал роль витамина D как защитного фактора при СД1, хотя гетерогенность среди объединенных исследований была значительной. Shen et al. сообщили, что у пациентов с СД1 концентрация 25(OH)D была ниже, чем в контрольной группе, в метаанализе 12 исследований, включающих 3885 участников. Кроме того, Rak et al. утверждали, что корректный прием добавок витамина D может снизить частоту и осложнения СД1.

Анализ подгрупп наряду с метарегрессией был применен для изучения источника гетерогенности. Мы обнаружили положительную связь между местом проживания пациента и риском развития СД1 и предположили, что люди, живущие в высоких широтах, могут иметь большую предрасположенность к СД1. Weng et al. также сообщили, что заболеваемость СД1 среди детей в возрасте <14 лет сильно коррелирует с широтой, причем на севере Китая показатели выше, чем на юге. Kimlin et al. подчеркнули, что широта сильно влияет на концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови среди участников в широком диапазоне широт в южном полушарии. Mohr et al. определили, что заболеваемость СД1 имеет тенденцию быть выше в более высоких широтах в обоих полушариях, потому что жители, живущие вблизи экватора, получают достаточное количество витамина D благодаря сильному солнечному ультрафиолетовому излучению B. Более последовательные исследования показали, что широта влияет на концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови, что в свою очередь оказывает влияние на частоту заболеваемости СД1.

Корректировка по половому признаку была определена как потенциальный источник гетерогенности. В предыдущем исследовании EURODIAB было установлено, что частота СД1 была практически одинаковой между детьми обоих полов. Тем не менее, Weng et al. обнаружили, что заболеваемость СД1 выше среди девочек в возрасте до 14 лет. Таким образом, в будущем необходимо тщательно оценивать поправку на пол между отдельными исследованиями.

Мы также выявили, что связь была неизменной и заметно не отличалась после стратификации по возрасту, этнической принадлежности, методу анализа для оценки концентрации 25(OH)D, продолжительности СД1 и поправки на этническую принадлежность. Shen et al. обнаружили, что концентрация 25(OH)D была ниже у пациентов с СД1, чем в контрольной группе в возрасте ≤14 лет. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) была признана золотым стандартом для определения концентрации 25(OH)D [42]. Al-Haddad et al. подчеркнули, что хемилюминесцентный иммуноанализ микрочастиц переоценивает дефицит витамина D по сравнению с ВЭЖХ. Эти отчеты свидетельствуют о том, что врачи должны выбирать метод анализа для оценки концентрации 25(OH)D с особой осторожностью. Однако в нашем исследовании отношение шансов (ОШ) СД1 не различалось по методам анализа. Это отличие от других отчетов может быть связано со статистическими колебаниями небольшого размера выборки в данном исследовании, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований для уточнения источника гетерогенности.

В частности, мы наблюдали значимую обратную корреляцию между циркулирующей концентрацией 25(OH)D и риском развития СД1 и разработали надежную базу данных, поддерживающую кривую «доза – ответ». Насколько нам известно, ни в одном из предыдущих исследований не рассматривалась количественная связь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови 100–150 нмоль/л и значительно более низким риском развития СД1. Функционально достаточная концентрация 25(OH)D в сыворотке крови может сохранять активность остаточных β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина. Между тем, в прошлом исследовании сообщалось, что концентрация 25(OH)D в сыворотке крови отрицательно ассоциирована с резистентностью к инсулину у пациентов с СД1. Сообщалось также, что у детей с СД1 концентрация 25(OH)D ниже, чем у здоровых детей. Низкая концентрация 25(OH)D может быть связана с более низкой концентрацией инсулина в воротной вене печени, ингибируя активность 25-гидроксилазы. Несмотря на то, что внутрибрюшинный инсулин повышал концентрацию 25(OH)D в печеночной вене, длительное внутрибрюшинное лечение инсулином не влияло на концентрацию 25(OH)D по сравнению с подкожным лечением инсулином у пациентов с СД1. Более того, с точки зрения Общества питания, рекомендации по приему добавок витамина D и стандарт анализа концентрации 25(OH)D находятся в застое. Рекомендации по питанию из Нидерландов предполагают, что концентрация 25(OH)D в сыворотке крови >30 нмоль/л достаточна для людей, за исключением лиц старше 70 лет, у которых целевая концентрация 25(OH)D в сыворотке превышает 50 нмоль/л. Кроме того, Научно-консультативный комитет по питанию и Немецкое общество питания выступают за то, чтобы концентрация 25(OH)D в сыворотке крови поддерживалась не ниже 50 нмоль/л для в целом здоровых людей. Тем не менее, немецкие рекомендации по потреблению витамина D (200–800 МЕ в день) не оказали влияния на улучшение концентрации 25(OH)D в сыворотке крови младенцев и подростков в последнем отчете, что означает, что им необходимо пересмотреть рекомендации. Эндокринное руководство по Ближнему Востоку и Северной Африке также рекомендует концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови на уровне >50 нмоль/л для в целом здоровых людей, в то время как Эндокринное общество поддерживает концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови на уровне >75 нмоль/л для лиц всех возрастов, включая беременность и кормление грудью. Рекомендации из Австралии утверждают, что концентрация 25(OH)D в сыворотке крови на уровне >50 нмоль/л достаточна для беременных женщин, а Национальный фонд остеопороза утверждает, что концентрация 25(OH)D в сыворотке крови на уровне >50 нмоль/л достаточна почти для всего населения, в то время как Американское гериатрическое общество предлагает сывороточную концентрацию 25(OH)D в >75 нмоль/л, считая ее достаточной для лиц старше 70 лет. Кроме того, в руководствах, сосредоточенных на плейотропных эффектах витамина D, рекомендуется целевая концентрация 25(OH)D на уровне 75 нмоль/л. Таким образом, рекомендации по целевой концентрации 25(OH)D в сыворотке крови из пищевой и эндокринной областей различаются, вероятно, потому, что они ориентированы на разные группы населения и географические районы. Интересно, что мы обнаружили, что большинство руководств, ориентированных на лиц старше 70 лет, устанавливают свою цель для достаточности витамина D на уровне 75 нмоль/л, что выше, чем у других, потому что у пожилых людей вероятность падений и переломов выше. Для младенцев, детей, беременных или кормящих женщин большинство рекомендаций сходятся в оптимальной концентрации 25(OH)D в сыворотке крови на уровне >50 нмоль/л или в зависимости от состояния их здоровья. Примечательно, что большинство европейских исследователей и организаций по витамину D считают необходимой концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови 50 нмоль/л, в то время как в Соединенных Штатах рекомендовано 75 нмоль/л, а некоторые другие призывают к 100–150 нмоль/л. Разница между рекомендациями двух континентов может быть связана с большей зависимостью европейских исследователей от РКИ. К сожалению, большинство РКИ до сих пор были плохо спланированы и проведены, поскольку они основывались на рекомендациях по лекарствам, а не по питательным веществам. Таким образом, разработчики РКИ должны уделять больше внимания концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, а не дозе витамина D. Более того, связь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и исходами для здоровья может варьироваться при разных заболеваниях. Научно-консультативный комитет по питанию Ближнего Востока и Северной Африки и Эндокринное общество утверждают, что витамин D является защитным фактором для диабета, в то время как другие демонстрируют неопределенность. Этот метаанализ исследовал связь между ними.

Наш метаанализ выявил противоречивые результаты с результатами прошлых РКИ. Ежедневный прием добавок витамина D отличается в зависимости от страны и организации. Для детей до 18 лет рекомендуемая доза витамина D составляла 200–1000 МЕ. И в зависимости от возраста, состояния здоровья, массы тела и расы рекомендуемая суточная доза витамина D варьировала от 400 до 2000 МЕ. Таким образом, до сих пор не достигнут консенсус относительно идеальной суточной концентрации добавок. Shih et al. провели рандомизированное проспективное перекрестное исследование с участием 25 подростков с СД1 и обнаружили, что даже 6-месячный прием витамина D не влияет на состояние гликемии или воспалительных биомаркеров. Кроме того, Sharma et al. в двойном слепом РКИ, включающем 52 ребенка, сообщили, что пероральная терапия витамином D в течение 6 месяцев не привела к значительному снижению статуса HbA1c и потребности в экзогенном инсулине. Недавно Kadhim et al. провели РКИ, где они предоставили 50 пациентам с впервые диагностированным заболеванием и 25 здоровым детям ежедневную дозу витамина D3 2000 МЕ в течение 90 дней. Авторы зафиксировали значимый положительный иммунный ответ и повышение концентрации 25(OH)D в сыворотке крови у пациентов. Предыдущие РКИ в основном проводились среди участников без недостаточной концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Большинство метаанализов, полученных в результате РКИ, не показали, что добавки витамина D приносят пользу здоровью, что противоречит обсервационным исследованиям, утверждающим, что недостаточная концентрация 25(OH)D в сыворотке оказывает неблагоприятное воздействие на здоровье. Из-за фиксированной дозы витамина D в интервенционных исследованиях циркулирующая концентрация 25(OH)D могла колебаться в узком диапазоне, что не могло создать существенной причинно-следственной связи между приемом добавок витамина D и положительными последствиями для здоровья. Наш метаанализ показывает, что в будущем исследования должны установить целевую концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови при поступлении витамина D для получения стабильных результатов.

Мы отметили некоторые ограничения в нашем исследовании. Например, большинство включенных статей были исследованиями случай – контроль, что не является относительно надежным дизайном исследования для подтверждения причинно-следственной связи. По сравнению с исследованиями, которые записывают данные в режиме реального времени, исследования типа случай – контроль имеют большую вероятность систематической ошибки при воспоминании. Кроме того, этот метаанализ был основан на обсервационных исследованиях, которые, как правило, не способны демонстрировать причинно-следственную связь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и риском развития СД1. Однако в соответствии с критериями причинно-следственной связи Хилла мы раскрыли кривую «доза – реакция», которая проливае свет на возможную причинно-следственную связь низкой концентрации 25(OH)D в сыворотке крови с неблагоприятным воздействием на СД1.

Выводы

С помощью нашего метаанализа «доза – реакция», включающего 16 исследований, мы продемонстрировали значимую обратную связь между концентрацией 25(OH)D в циркулирующей крови и риском развития СД1. Результирующая зависимость «доза – реакция» также обеспечила широкий спектр 25(OH)D. Мы предполагаем необходимость дальнейших исследований, сосредоточенных на молекулярном механизме, лежащем в основе этой ассоциации. Что касается клинической значимости, то для получения более глубокого понимания пользы и безопасности добавок витамина D в предотвращении риска развития СД1 необходимы оптимизированные и хорошо спланированные РКИ.