Функция жировой ткани при здоровой беременности, гестационном сахарном диабете и преэклампсии

European Journal of Clinical Nutrition (2021) 75:1745–1756

doi.org

Adipose tissue function in healthy pregnancy, gestational diabetes mellitus and pre-eclampsia

Cara Trivett, Zoe J. Lees, Dilys J. Freeman

Материнское ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2) – серьезная проблема общественного здравоохранения, которая может предрасполагать к более высоким показателям неблагоприятных исходов беременности, особенно метаболических нарушений гестационного сахарного диабета (ГСД) и преэклампсии. ГСД определяется как непереносимость глюкозы различной степени тяжести с первым распознаванием во время беременности и характеризуется дисфункцией β-клеток и резистентностью к инсулину. Семнадцать процентов живорожденных во всем мире страдают гипергликемией, и 85% из них имеют ГСД. ГСД связан с увеличением числа осложнений беременности, включая антенатальные заболевания, недоношенность, осложненные роды, послеродовые осложнения, мертворождения, макросомию, маловесных для гестационного возраста детей, врожденные аномалии и неонатальную смертность и заболеваемость. Преэклампсия – мультисистемное расстройство, характерное для беременности, также является основной причиной материнской и неонатальной заболеваемости и смертности. Оно характеризуется распространенной эндотелиальной дисфункцией, приводящей к артериальной гипертензии из-за сужения сосудов, протеинурии, связанной с повреждением клубочков, и отеку, вторичному по отношению к повышенной проницаемости сосудов. Преэклампсия – это сложное заболевание, охватывающее различные фенотипические проявления (раннее/позднее начало, связанное с ожирением или нет, тяжелое/легкое), которое может иметь или не иметь общую этиологию. Частота преэклампсии составляет 2-8%, а 1,7% беременностей, осложненных преэклампсией, привели к неонатальной смерти, 4,6% — к большой неонатальной заболеваемости и 67% — к госпитализации в отделение специальной терапии новорожденных. Женщины с преэклампсией имеют повышенную резистентность к инсулину, что приводит к метаболической адаптации к беременности, не отличающейся от метаболического синдрома. Это может объяснить, по крайней мере частично, связь с ИМТ, однако инсулинорезистентность также «предсказывает» преэклампсию независимо от ИМТ матери.

По мере того, как показатели материнского ожирения растут, растет и заболеваемость этими двумя заболеваниями во время беременности. Связь с материнским ожирением может быть обусловлена неблагоприятным воздействием ожирения на материнский метаболизм и воспаление. Тем не менее, метаанализ вмешательств по изменению образа жизни для снижения гестационной прибавки массы тела (GWG) показал, что снижение GWG не уменьшает неблагоприятные исходы беременности, включая преэклампсию и ГСД. Это говорит о том, что связь между материнским ожирением и риском преэклампсии и ГСД может быть не прямой. Цель этого обзора - использовать наши знания о функции жировой ткани и о том, как она способствует метаболическим заболеваниям у небеременных женщин, чтобы понять патологические пути, которые могут лежать в основе неблагоприятных исходов беременности, связанных с ожирением.

Методика

Проведен систематизированный обзор жировой ткани и адипоцитов при ГСД и преэклампсии. Поиск опубликованной литературы с использованием PubMed и MEDLINE был проведен независимо двумя исследователями с использованием ключевых слов: «жировая ткань» ИЛИ «адипоцит» ИЛИ «подкожный ИЛИ висцеральный ИЛИ сальниковый ИЛИ внематочный жир» ИЛИ «липолиз» в сочетании с «беременность» ИЛИ «гестация» ИЛИ «материнский», «гестационный сахарный диабет» ИЛИ «преэклампсия» ИЛИ «гипертензия* ПЕРЕД беременностью» с использованием оператора. Дубликаты были удалены, и все 2296 статей были проверены по названию и аннотации на предмет включения. Статьи исключались, если: ИМТ был единственной оценкой упитанности тела; отсутствовала здоровая контрольная группа; реферат не был найден или представлял собой материалы конференции; оценивались только исходы плода или статья была опубликована на языке, отличном от английского. Общее количество оцененных публикаций составило 176.

Жировая ткань не является единым органом, она организована и распределена по всему телу на отдельные анатомические и функциональные депо, которые определяют ее роль в энергетическом гомеостазе и ее связь с болезнями. Жировая ткань делятся на три подтипа: белая, бурая и бежевая. В то время как бурая жировая ткань играет важную роль в термогенезе, а бежевая жировая ткань представляет все больший интерес как место окисления жиров, белая жировая ткань (WAT) является основным местом накопления и мобилизации липидов у человека и находится в центре внимания данного обзора. WAT действует как буфер против токсических эффектов избытка циркулирующих липидов, сохраняя свободные жирные кислоты (FFA) в адипоцитах и высвобождая их для использования периферическими тканями в периоды относительного истощения энергии. Периферическая, подкожная жировая ткань (SAT) является крупнейшим депо и основным местом хранения жирных кислот в виде триглицеридов. SAT может располагаться в верхней и нижней части тела: в нижней части тела она более чувствительна к инсулину и надежно хранит жирные кислоты, в то время как в верхней части тела относительно устойчива к инсулину и имеет большую склонность к высвобождению жирных кислот из депо. Центральная, висцеральная жировая ткань (VAT) связана с развитием расстройств, связанных с ожирением, вероятно, через высвобождение жирных кислот непосредственно в портальный кровоток. Объем и место накопления липидов в ответ на избыток энергии регулируются эндокринной функцией, скоростью использования липидов и способностью к расширению WAT.

Поглощение жирных кислот опосредовано липопротеинлипазой (LPL), которая секретируется адипоцитами и расположена на сосудистом эндотелии жировой ткани. LPL гидролизует FFA из триглицеридов, содержащихся в богатых триглицеридами липопротеинах, таких как хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), позволяя им проникать в адипоциты через транспортеры жирных кислот в мембране адипоцитов. Высвобождение FFA из жировой ткани регулируется липолизом триглицеридов, регулируемых трио ферментов поэтапно: жировой триглицеридлипазой, гормоночувствительной липазой (HSL) и моноглицеридлипазой. Инсулин является ключевым гормоном, который подавляет липолиз адипоцитов и увеличивает усвоение глюкозы. Здоровая жировая ткань демонстрирует метаболическую гибкость, при этом липолиз тщательно регулируется гормонами, катехоламинами и паракринными сигналами, чтобы облегчить физиологические реакции на изменения в потребностях в хранении липидов по сравнению с мобилизацией. FFA, высвобождаемые из SAT, возвращаются в печень для окисления или секреции в ЛПОНП. По оценкам, SAT в верхней части тела является источником 60% циркулирующих FFA, SAT в нижней части тела — 15–20% и VAT — 6–17%. В то время как VAT демонстрирует более низкие или эквивалентные показатели липолиза по отношению к SAT, она больше реагирует на липолитические стимулы и меньше – на ингибирование инсулином.

Адипокины и цитокины, секретируемые адипоцитами, резидентными в жировой ткани иммунными клетками, эндотелиальными клетками и другими клеточными компартментами жировой ткани, могут оказывать широкий спектр аутокринных и паракринных эффектов, которые регулируют чувствительность к инсулину, воспаление, сердечно-сосудистую функцию, поведение и рост клеток. Адипонектин, один из самых распространенных адипокинов в системе кровообращения, обладает противовоспалительным, сенсибилизирующим к инсулину действием и обратно связан с повышенным ожирением. Лептин, наиболее хорошо охарактеризованный адипокин, коррелирует с жировой массой и увеличивается после приема пищи, регулируя потребление пищи и метаболизм глюкозы и жиров у здоровых людей. В отличие от адипонектина, лептин обладает провоспалительным действием и связан с повышением ожирения и резистентности к инсулину. Существует множество других адипокинов, которые не находятся в центре внимания данного обзора. Ожирение — это состояние хронического воспаления низкой степени злокачественности, а инсулинорезистентность, вызванная ожирением, предшествует накоплению макрофагов и воспалению в жировой ткани. Повышенное накопление иммунных клеток и производство провоспалительных молекул является ключевым механизмом, с помощью которого жировая ткань способствует повышению резистентности к инсулину и дислипидемии. Жировая ткань может передавать сигналы другим тканям через содержание белков, липидов и микроРНК во внеклеточных везикулах, производимых и высвобождаемых адипоцитами или другими клетками жировой ткани.

ИМТ является общепризнанным показателем упитанности тела и биомаркером риска метаболических заболеваний при использовании в сочетании с другими факторами риска и обычно измеряется в клинических условиях. Однако, поскольку с помощью ИМТ нельзя измерить ни количество, ни качество жира в организме и получить информацию о его локализации (SAT или VAT), его редко применяют в прогнозировании кардиометаболического риска по сравнению с центральным ожирением с высоким внутрибрюшным VAT. Таким образом, ИМТ является прокси-маркером ожирения, который не может отличить людей, которые накапливают жир в SAT относительно мягким способом, от тех, кто накапливает жир VAT, что связано с метаболической дисфункцией и патологией. Кроме того, признано, что место накопления жира зависит от этнической принадлежности, возраста, стажа курения и диетических предпочтений, что убедительно свидетельствует о том, что эффективность ИМТ в качестве фактора риска будет варьироваться между различными группами населения.

Жировая ткань состоит из адипоцитов и стромальных клеток, включая преадипоциты и иммунные клетки, которые поддерживают пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов в адипоциты и секретируют различные цитокины и факторы роста, способствующие этому. Когда люди страдают ожирением, избыточные калории откладываются в виде триглицеридов в адипоцитах WAT. Если зрелые адипоциты имеют недостаточный объем, из преадипоцитов образуются новые адипоциты с целью увеличения емкости хранения. Образование адипоцитов (адипогенез) происходит в две фазы. Первая фаза – это приверженность дифференцировке, которая включает в себя производство коммитированных белых преадипоцитов из мезенхимальных стволовых клеток. Терминальная дифференцировка образует зрелые адипоциты, содержащие липидную каплю, которая занимает почти все пространство внутри клетки. У некоторых индивидуумов, по-видимому, существует ограниченная способность производить зрелые адипоциты из преадипоцитов (гиперпластическая экспансия адипоцитов), и вместо этого избыток жирных кислот накапливается в существующих зрелых адипоцитах, что приводит к увеличению их размера (гипертрофическая экспансия). У женщин с ожирением гиперплазия преимущественно наблюдается при расширении SAT, тогда как гипертрофия наблюдается как у адипоцитов SAT, так и у VAT. Более крупные адипоциты являются дисфункциональными и явно инсулинорезистентными, что приводит к увеличению липолиза из-за резистентности к антилиполитическим эффектам инсулина. Здоровые лица с семейным анамнезом сахарного диабета 2-го типа (СД2) демонстрируют более высокий диаметр SAT по сравнению с контрольной группой с соответствующим ИМТ, а размер SAT независимо коррелирует с резистентностью к инсулину в различных популяциях. Неясно, в какой степени дифференцировка адипоцитов ограничена инсулинорезистентностью или инсулинорезистентность является результатом нарушения дифференцировки адипоцитов, или и того, и другого. Нарушение ангиогенеза и вызванное этим недостаточное кровоснабжение гипертрофических адипоцитов приводит к некрозу, инфильтрации макрофагов в жировую ткань, воспалению и нарушенному высвобождению адипокинов.

При превышении емкости SAT липиды начинают накапливаться в висцеральных и, в конечном итоге, эктопических тканях. «Переток» жирных кислот, неспособных удерживаться в подкожных адипоцитах, либо из-за недостаточного количества зрелых адипоцитов, либо из-за гипертрофированных адипоцитов, становящихся инсулинорезистентными, приводит к увеличению висцерального жирового компартмента и одновременному притоку жирных кислот в эктопические участки, запасающиеся в виде внутриклеточных липидных капель в тканях, таких как печень, сердце и поджелудочная железа. Не абсолютное количество жировой массы как таковой определяет риск, связанный с ожирением, а количество накопленного висцерального и эктопического жира, что метаболически неблагоприятно. Образование эктопического жира тесно связано с развитием инсулинорезистентности и СД2. Таким образом, лица с ограниченной расширяемостью адипоцитов (например, выходцы из Южной Азии) подвергаются повышенному риску развития СД2. Таким образом, дисфункция адипоцитов играет неотъемлемую роль в патологическом пути развития СД2.

Расширение жировой ткани является адаптивной реакцией на здоровую беременность. Состав тела матери и обмен веществ претерпевают кардинальные изменения, чтобы обеспечить развивающийся плод непрерывным снабжением питательными веществами и подготовить мать к лактации. Начальная фаза гестации является анаболической, когда материнские жировые запасы увеличиваются до пика к концу второго триместра из-за гиперплазии адипоцитов и повышенного липогенеза жировой ткани. Метаболизм переходит в катаболическое состояние примерно к середине беременности, характеризуясь повышенным оборотом жирных кислот в жировой ткани и повышенным уровнем липолиза. Ягодичные адипоциты SAT увеличивались в размерах и количестве на поздних сроках беременности у здоровых женщин без ожирения, а жировая ткань демонстрировала повышенную экспрессию генов, участвующих в ремоделировании тканей, ангиогенезе и воспалении. Повышенные показатели липолиза обусловлены резистентностью матери к инсулину в ответ на гестационные гормоны, при этом адипоциты демонстрируют сниженное инсулиновое подавление липолиза на поздних сроках беременности по сравнению с ранними сроками беременности. Исследования на животных свидетельствуют о том, что наблюдается сдвиг в соотношении экспрессии HSL к LPL в пользу липолиза. Липолиз накопленных на ранних сроках беременности жировых запасов матери в сочетании со сниженным поступлением глюкозы в материнские ткани, индуцированным материнской инсулинорезистентностью, обеспечивает максимальную доступность питательных веществ для развивающегося плода. Параллельно с накоплением материнской жировой ткани уровень циркулирующего лептина во время беременности увеличивается до максимума между 20 и 30 неделями гестации. Низкий уровень адипонектина в плазме крови проявляется во время беременности и, по-видимому, связан со снижением чувствительности инсулина к утилизации глюкозы, а не с метаболизмом липидов.

Во время беременности происходит сдвиг в распределении жира от нижней части тела к верхней части живота. Было обнаружено, что увеличение абдоминального жира во время беременности связано с накоплением висцерального жира, а не SAT, причем его накопление наблюдается на протяжении всей беременности даже при ее здоровом течении. Региональные различия в функции SAT наблюдались у беременных, при этом активность LPL в адипоцитах бедренной области, но не абдоминальной, увеличивалась. Экспрессия мРНК адипонектина не различается между SAT и VAT у беременных женщин.

Хотя худые женщины и женщины с ожирением накапливают одинаковое количество гестационного жира, распределение жировой ткани варьируется в зависимости от ИМТ до беременности. Измерения толщины кожных складок показывают, что худые беременные женщины набирают значительно больше жира в нижних отделах тела, в то время как беременные женщины с ожирением набирают больше жира в верхних отделах тела. Кроме того, худые беременные женщины набирают вес быстрее, чем беременные женщины с избыточным весом и ожирением, а повышенное накопление VAT обнаруживается у тех, кто имеет избыточный вес и ожирение. Толщина VAT на ранних сроках беременности лучше коррелирует с метаболическими факторами риска, чем материнский ИМТ. Также было обнаружено, что толщина VAT во время беременности коррелирует с уровнями С-реактивного белка и гликированного гемоглобина. Нарушение иммунного ответа у беременных женщин, проявляющееся в снижении экспрессии цитокинов CD4 Т-клеток, коррелировало с абдоминальным VAT, но не с SAT.

Как и у небеременных женщин, ожирение во время беременности характеризуется инсулинорезистентностью, дислипидемией и хроническим воспалением низкой степени. Экспрессия генов, участвующих в поглощении жирных кислот адипоцитами, в целом была снижена у женщин с ожирением по сравнению с худыми женщинами в третьем триместре беременности, в то время как другие, такие как синтаза жирных кислот, не изменились. Экспрессия SAT и VAT генов, участвующих в липолизе адипоцитов и транскрипционных факторах, регулирующих метаболизм жирных кислот (LXRα, PPARα, PPARδ, RXRα, SREBP1c) и адипогенез (PPARγ), была ниже у женщин с ожирением по сравнению с худыми женщинами.

Более высокие уровни воспаления у женщин с ожирением по сравнению с худыми женщинами позволяют предположить, что адипокины могут играть роль в патофизиологии беременности, связанной с ожирением, возможно, через эндотелиальную дисфункцию. У матерей с ожирением наблюдались более высокие уровни лептина по сравнению с худыми беременными женщинами, что способствовало резистентности к лептину. Циркулирующие уровни адипонектина были значительно ниже у женщин с ожирением по сравнению с худыми беременными женщинами, однако это не было связано с повышением уровня провоспалительных цитокинов. Гипоадипонектинемия при поздней беременности с ожирением была связана со снижением экспрессии и метилирования адипонектина.

Адипоциты в абдоминальном SAT на 8-12-й неделях беременности были незначительно больше у беременных с ожирением (средний диаметр 91 мкм), чем у худощавых беременных женщин (79 мкм). У женщин с ожирением также было в два раза больше адипоцитов SAT, чем у худых женщин в первом триместре. Между первым и третьим триместрами у худощавых женщин достоверно увеличился диаметр адипоцитов SAT (до 87 мкм), но не количество адипоцитов, в то время как у женщин с ожирением не наблюдалось изменений в диаметре (87 мкм в третьем триместре) или их количестве в течение беременности.

Гипертрофия адипоцитов в третьем триместре SAT и VAT также была зарегистрирована у женщин с ожирением по сравнению с худыми беременными женщинами в третьем триместре. Другие сообщали, что у женщин с ожирением было меньше адипоцитов и больше признаков некроза и апоптоза, что свидетельствует о более высоком обороте адипоцитов и большем ремоделировании жировой ткани по сравнению с худыми беременными женщинами. Наблюдалась тенденция к снижению экспрессии SAT PPARγ у беременных женщин с ожирением по сравнению с контрольной группой небеременных с соответствующим ИМТ. Эти данные свидетельствуют о том, что у худых женщин наблюдается гипертрофия адипоцитов в ответ на беременность, в то время как у женщин с ожирением могут уже иметься адипоциты, которые подверглись гипертрофии до беременности. У женщин с ожирением гестационный набор жира, по-видимому, компенсируется увеличением количества клеток или усилением ремоделирования жировой ткани. Некоторые исследователи не наблюдали различий в содержании макрофагов SAT между худыми женщинами и женщинами с ожирением, а также не наблюдали гестационных изменений ни в одной из групп. Другие исследователи выявили более высокое число макрофагов SAT и измененный состав популяции макрофагов VAT при материнском ожирении.

Связывание инсулина с адипоцитами SAT было снижено у беременных более чем на 50% в третьем триместре беременности по сравнению с контрольной группой небеременных и было дополнительно снижено у беременных женщин с ожирением. Липолитическая активность адипоцитов SAT увеличивалась в течение гестации как у худых, так и у тучных женщин, несмотря на то, что женщины с ожирением имели несколько более высокую липолитическую активность на ранних сроках беременности. Инсулиновое подавление липолиза адипоцитов было снижено у пациенток с ожирением по сравнению с худыми беременными женщинами. Аналогичным образом, несмотря на отсутствие различий в базальном поглощении глюкозы адипоцитами между небеременными и беременными женщинами, наблюдалось нарушение инсулин-стимулированного транспорта глюкозы и признаки дефектной пострецепторной передачи сигналов инсулина во время беременности, хотя не все исследователи с этим согласны.

Высвобождение IL-6 и TNFα не различалось между худыми и тучными группами и не менялось на протяжении всей беременности, в то время как высвобождение адипонектина адипоцитов значительно снижалось у худых, но не страдающих ожирением женщин. Липолиз адипоцитов ассоциировался с инсулинорезистентностью, оцениваемой по методу оценки модели гомеостаза (HOMA), в первом триместре, а доля крупных адипоцитов коррелировала с инсулинорезистентностью в третьем триместре.

Нарушение экспансии адипоцитов связано с развитием СД2 в небеременных популяциях, и понимание этого пути проливает свет на функцию адипоцитов во время беременности. GWG может быть легко приспосабливаться к гипертрофии адипоцитов при здоровой беременности. Относительно ограниченная резистентность к инсулину, вызванная гормонами беременности в организме здоровой женщины, приводит к регулируемому увеличению липолиза для снабжения плода питательными веществами. При ожирении беременность женщины начинается с относительной степени гипертрофии адипоцитов SAT и VAT и резистентности к инсулину. В ответ на гормоны беременности у женщин с ожирением развивается более высокая, чем обычно, резистентность к инсулину, которая снижает способность инсулина отключать липолиз, что приводит к увеличению доставки жирных кислот в VAT и печень, увеличивая производство ЛПОНП в печени и концентрацию триглицеридов в плазме. Существуют ограниченные данные о функции адипоцитов при ГСД и преэклампсии, но имеющиеся данные позволяют предположить роль дисфункции адипоцитов при этих заболеваниях беременности. У женщин, у которых развивается ГСД, можно предположить, что наблюдается снижение гиперплазии и гипертрофии SAT, что приводит к распространению жирных кислот. Эти жирные кислоты направляются в VAT, что также приводит к гипертрофии адипоцитов и снижению способности удерживать жирные кислоты. Как только емкость обоих депо превышена, эктопический жир может начать накапливаться в печени и поджелудочной железе, что приводит к снижению секреции инсулина поджелудочной железой и развитию ГСД. У женщин с преэклампсией можно предположить, что существует врожденная материнская резистентность к инсулину, возможно, вызванная изменениями плацентарных гормонов, секретируемых дисфункциональной плацентой. Эта резистентность к инсулину ухудшает дифференцировку адипоцитов, ограничивая количество зрелых адипоцитов и, следовательно, серьезно ограничивая способность SAT накапливать гестационно приобретенный жир. Происходит переток жирных кислот, что приводит к увеличению липидов в плазме и накоплению эктопического жира в печени и плаценте, что еще больше усугубляет материнскую резистентность к инсулину и плацентарную дисфункцию. Очевидно, что доказательства, подтверждающие эти гипотезы, ограничены, и требуется больше данных, которые обеспечат понимание функции жировой ткани при ГСД и преэклампсии.

Метаболические осложнения беременности с ожирением могут иметь общее метаболическое происхождение с теми, которые обнаруживаются при ожирении вне беременности, через развитие резистентности к инсулину. Несмотря на то, что концепции доброкачественного и висцерального ожирения только начинают рассматриваться в акушерской медицине, распознавание этих фенотипов ожирения может оказать значительное влияние на способность выявлять беременность с высоким риском. В настоящее время способность прогнозировать начало гестационных расстройств ограничена, несмотря на устойчивую связь с ИМТ. Более детальное понимание патологических путей, связанных с ожирением, может выявить новые факторы риска для прогнозирования и потенциальные новые методы лечения для предотвращения ГСД и преэклампсии.