Метод определения
Высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией.
Исследуемый материал
Сыворотка крови
Состав параметров:
- Метотрексат, эритроциты
- Метотрексат диглутамат MTX-G2, эритроциты
- Метотрексат триглутамат МTX-G3, эритроциты
- Метотрексат тетраглутамат MTХ-G4, эритроциты
Для оценки риска токсичности метотрексата при высокодозовой противоопухолевой терапии см. тест № 1762 Метотрексат, сыворотка.
Краткое описание исследования «Метотрексата полиглутаматы, эритроциты»
Метотрексат – цитостатический препарат группы антиметаболитов, антагонист фолиевой кислоты, ингибитор фермента дигидрофолатредуктазы, участвующего в синтезе и репарации ДНК и репликации клеток. Таким образом, метотрексат тормозит синтез ДНК и клеточный митоз. Наиболее чувствительны к его действию быстро пролиферирующие клетки. Поскольку пролиферация клеток опухолевой ткани существенно больше, чем нормальных тканей, метотрексат может нарушать опухолевый рост без необратимого повреждения нормальных тканей. Наряду с противоопухолевым оказывает также иммунодепрессивное и противовоспалительное действие – в низких дозах предотвращает связанные с воспалением процессы в лейкоцитах и, тем самым, иммуноопосредованные повреждения.
В низких дозах метотрексат применяют в терапии ревматоидного артрита в качестве базисного противоревматического препарата, облегчающего симптоматику воспаления (disease-modifying antirheumatic drug – DMRD), а также для лечения тяжелого псориаза и некоторых других аутоиммунных заболеваний. В высоких дозах его используют в качестве противоопухолевого препарата при лечении определенных онкологических заболеваний.
Фармакокинетика метотрексата
Всасывание метотрексата при пероральном приеме зависит от дозировки, при высоких дозах абсорбция может существенно снижаться предположительно вследствие насыщения. Отмечается значительная индивидуальная вариация в степени всасывания и времени достижения пиковой концентрации. Время достижения максимальной концентрации (Cmax) при пероральном приеме – от 40 мин до 4 часов, пища замедляет всасывание и снижает Cmax. После внутримышечного введения пик концентрации в сыворотке крови отмечается на 30-60 минутах. Связывание препарата с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином. Из связи с альбумином метотрексат может быть вытеснен различными другими лекарственными веществами.
Период полувыведения метотрексата в начальной фазе составляет 2-4 часа, а в продолжительной конечной фазе 3-10 часов при использовании малых доз и 8-15 часов при больших дозах препарата.
Метотрексат подвергается метаболизму в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, при пероральном введении частично метаболизируется кишечной флорой. Выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью – до 10%. Выведение препарата значительно замедляется у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом. В процессе поступления внутрь клеток метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный перенос через мембрану с помощью того же переносчика, но при очень высоких концентрациях основным путем его поступления в клетки становится пассивная диффузия.
В клетках метотрексат переходит в форму полиглутаматов, небольшие количества которых могут сохраняться в тканях продолжительное время. Оценка уровня полиглутаматов метотрексата в эритроцитарной массе (косвенно отражающего его содержание и в других клетках, в т. ч. лейкоцитах) более информативна для лекарственного мониторинга при использовании низких доз метотрексата в лечении ревматоидного артрита, чем исследование метотрексата в сыворотке крови.
Побочные эффекты метотрексата
Как высокие, так и низкие дозы метотрексата могут приводить к различным неблагоприятным реакциям и жизнеугрожающим побочным эффектам, в том числе токсическому действию на печень, легкие, снижению костномозгового кроветворения, хотя частота встречаемости и тяжесть таких реакций проявляют зависимость от применяемых доз. Высокодозовая терапия может приводить также к нефротоксичности вследствие кристаллизации препарата в нефронах. Одним из важных факторов, повышающих вероятность токсичности метотрексата, является его замедленное выведение из-за нарушения функции почек.
Лекарственные взаимодействия метотрексата, влияющие на его фармакокинетику
Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллина, тетрациклина, хлорамфеникола), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (холестирамина) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия. Нестероидные противовоспалительные препараты на фоне высоких доз метотрексата увеличивают его концентрацию и замедляют элиминацию. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
С какой целью выполняют исследование
Значительные отличия индивидуальной фармакокинетики метотрексата, наличие не отвечающих на терапию пациентов, возможность влияния других лекарственных препаратов на фармакокинетику метотрексата диктуют целесообразность лекарственного мониторинга при использовании низкодозовой терапии метотрексатом ревматоидного артрита.
Полиглутаматы метотрексата – активные метаболиты, в форме которых метотрексат преимущественно присутствует внутри клеток. Исследование полиглутаматов метотрексата применяют для оценки достижения терапевтического уровня при применении его в качестве базисного противоревматического препарата. Для оценки риска токсичности метотрексата при высокодозовой противоопухолевой терапии используют исследование его концентрации в сыворотке (см. тест № 1762).
Что может повлиять на результат исследования
Нарушение правил подготовки может повлиять на результат.
Пациентам
