Статины: их роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, алгоритмы назначения и побочные эффекты

Лечение статинами, согласно рекомендациям кардиологов, назначают больным ишемической болезнью сердца, независимо от уровня холестерина и ЛПНП («плохого» холестерина), их применение снижает риск смерти от коронарных и цереброваскулярных событий. Статины используют при высоких значениях общего холестерина и ЛПНП. Однако их эффективность сохраняется только при длительном (многолетнем) приеме, а потому возникает проблема побочных эффектов, необходимости мониторинга терапии и соотношения риск/польза при применении этих лекарственных препаратов. Помочь нам разобраться в этих вопросах мы попросили врача-терапевта, к.м.н. Светлану Алимовну Галлямову.

Статины – это группа лекарственных препаратов, которые используют для снижения уровня холестерина в крови, благодаря чему уменьшаются риски заболеваний, связанных с атеросклерозом (уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек).

Статины снижают уровень холестерина за счет блокирования фермента, участвующего в его синтезе в печени. Они являются препаратами первой линии при назначении гиполипидемической терапии. Что такое препараты первой линии? Это те, которые наиболее изучены, эффективны, имеют наименьшее количество побочных эффектов, а потому назначаются первыми. Если данная группа препаратов конкретному пациенту не подходит по причине недостаточной эффективности или плохой переносимости, то их заменяют на препараты второй линии либо к ним добавляют препараты второй линии.

Родоначальник статинов был получен в 1971 году в Японии: ингибитор синтеза холестерина был выделен из продуктов жизнедеятельности грибов рода Penicillium. После этого различные фармацевтические компании стали проводить проверку культур микроорганизмов не только на антибиотики (напомню, что первый антибиотик, получивший название Пенициллин был также синтезирован из плесневого гриба рода Penicillium), но и на ингибиторы синтеза холестерина. В немецкой компании Merck в 1978 году был выделен свой ингибитор – соединение, синтезируемое другими грибами – рода Aspergillus. Структуры этих двух веществ оказались идентичными: таким образом, одно и то же соединение, синтезируемое двумя разными видами плесневых грибов, было независимо открыто в двух разных лабораториях с разницей в несколько лет.

В продаже первый статин появился в 1987 году – почти 40 лет назад. С тех пор был пройден путь от первого природного статина к полусинтетическим, а затем полностью синтетическим препаратам (сейчас в основном применяются последние). Современная доказательная практика применения статинов основывается на данных крупных рандомизированных исследований, в которых участвовали десятки тысяч людей, и каждое из которых длилось порядка 5 лет. Недавний метаанализ (анализ всех имеющихся достоверных исследований), включающий сотни тысяч больных, пролеченных различными статинами, еще раз показал, что снижение «плохого» холестерина приводит к уменьшению сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

В настоящее время механизм действия статинов хорошо изучен. Не углубляясь в детали, скажу, что они тормозят активность фермента гидроксиметилглутарил–коэнзим А редуктазы (ГМГ–КоА–редуктазы), таким образом прерывая первое звено в цепочке синтеза холестерина.

Статины в первую очередь снижают количество так называемого плохого холестерина – липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), в меньшей степени они действуют на другую разновидность жиров – триглицериды, а также увеличивают уровень «хорошего» холестерина – липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Кроме основного эффекта (влияния на уровень холестерина) у статинов обнаружен ряд других полезных свойств – они улучшают состояние сосудистой стенки, уменьшают воспаление в ней, стабилизируют атеросклеротическую бляшку, то есть делают ее менее рыхлой, благодаря чему снижается риск разрыва бляшки и образования тромбов (закупорки сосуда). Способность статинов предупреждать рост атеросклеротических бляшек доказана во множествах исследований, кроме того, есть отдельные данные, что современные статины могут вызывать даже уменьшение уже существующих бляшек.

При каких же заболеваниях назначают статины? При ишемической болезни сердца (ИБС) – стенокардии и инфаркте миокарда, при сахарном диабете, атеросклерозе периферических артерий, а также пациентам, перенесшим нарушение мозгового кровообращения (инсульт). Препараты этой группы также используются у лиц без этих диагнозов, но имеющих высокий риск ИБС и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний – для так называемой первичной профилактики, чтобы предупредить возникновение заболевания.

Целесообразность лекарственной терапии определяется с учетом показателей липидного профиля и определения сердечно-сосудистых рисков у каждого конкретного пациента.

Перед началом гиполипидемической терапии (назначением статинов), согласно клиническим рекомендациям, нужно провести как минимум два исследования липидного профиля с интервалом в 1-12 недель, чтобы подтвердить корректность результатов анализов и исключить эпизодическое повышение холестерина. Липидный профиль: скрининг – это ряд анализов крови, включающий определение холестерина общего, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП, холестерина-неЛПВП, триглицеридов.

Немедленная лекарственная терапия, не требующая повторных исследований, назначается пациентам с острым коронарным синдромом и с очень высоким кардиориском. Острый коронарный синдром (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия) – резкое несоответствие между потребностью миокарда (сердечной мышцы) в кислороде и его доставкой, развивающееся вследствие тромбоза или длительно некупирующегося спазма коронарной артерии. К очень высоким рискам, кроме острого коронарного синдрома, относят острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт) и транзиторную ишемическую атаку (преходящее нарушение мозгового кровообращения), значимый атеросклероз периферических артерий, сахарный диабет, тяжелую хроническую болезнь почек (почечную недостаточность).

До начала терапии также необходимо определить уровень ферментов печени (АСТ, АЛТ) и фермента мышечной ткани (КФК). При более чем 3-4-кратном повышении этих показателей терапию статинами не начинают.

Если говорить о скрининговых исследованиях, то согласно клиническим рекомендациям по дислипидемиям, у всех пациентов старше 40 лет рекомендовано определять уровень холестерина-ЛПНП как главного показателя оценки сердечно-сосудистого риска.

У пациентов с отягощенным семейным анамнезом наряду с определением холестерина-ЛПНП рекомендовано измерять уровень другого атерогенного липопротеина – ЛП (а) в крови. Его уровень определяется преимущественно генетическими факторами, поэтому повышение ЛП (а) считается важным фактором риска раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В случаях, когда трактовка сердечно-сосудистого риска вызывает затруднения (сомнения), рекомендовано дополнительно исследовать уровень атерогенного аполипопротеина В100. Этот показатель отражает опасность развития атеросклероза.

Повторюсь, статины – это наиболее изученные препараты с доказанной эффективностью, которые уже около 40 лет широко используются во всем мире, занимают центральное место в профилактике и лечении атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца — стенокардии и инфаркта миокарда; транзиторных ишемических атак; ишемических инсультов и др.).

В целом статины хорошо переносятся пациентами, но побочные эффекты, безусловно, возможны. Согласно инструкции, они обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Частота их возникновения носит в основном дозозависимый характер, то есть чем больше доза, тем выше не только эффективность, но и вероятность развития побочных эффектов. Расскажу о самых распространенных. Как и при использовании любых лекарств, возможны диспептические явления (запор, тошнота, боли в животе), аллергические реакции (кожный зуд, сыпь, крапивница, анафилактический шок). Могут наблюдаться головная боль, головокружение.

Отдельно стоит упомянуть, что при наличии предрасположенности или уже имеющихся нарушениях углеводного обмена может повышаться уровень глюкозы. У незначительного числа пациентов есть риск дозозависимого повышения активности ферментов печени. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, особенно при приеме высоких доз статинов, пациентов могут беспокоить боли в мышцах – обычно они неопасны, но в редких случаях их причиной являются воспаление и/или разрушение мышечной ткани, сопровождающиеся помимо болей повышением активности фермента мышечной ткани (КФК) и нарушением функции почек. Это редкий, но серьезный побочный эффект. Перспективным направлением по его предупреждению может стать исследование генотипов по аллельному варианту SLCO1B1. Что это такое? Согласно ряду Европейских рекомендаций выполнение этого генетического исследования может быть рекомендовано пациентам, которым планируется назначение статинов. Известно, что у носителей аллельных вариантов SLCO1B1 при применении статинов, особенно в больших дозах, может существенно увеличиваться их концентрация в плазме крови, что повышает риск развития нежелательных лекарственных реакций со стороны мышечной ткани (развивается так называемая статин-индуцированная миопатия). Пациентам группы риска по данному осложнению показано лечение статинами в более низких дозах или назначение других холестеринснижающих препаратов.

В настоящее время данный анализ крови выполняется чаще в научных целях и пока не получил широкого распространения в практической медицине – то есть не выполняется повсеместно ни в России, ни в других странах мира. Скорее всего, это вопрос ближайшего будущего, в рамках персонализированой медицины.

Как же осуществляется мониторинг проводимой терапии статинами? Для этого проводят лабораторный контроль эффективности и переносимости лечения.

Контроль эффективности. Через 8-12 недель после начала приема статинов или изменения дозировок препарата необходим контроль липидного профиля. Контрольные анализы сдают до момента достижения целевого уровня липидов, далее исследование проводят ежегодно (если нет других причин для более частого контроля). Целевой уровень — это уровень того или иного лабораторного (как в данном случае), инструментального, клинического показателя, различный для разных групп пациентов с тем или иным заболеванием, достижение которого в процессе лечения позволяет добиться наиболее благоприятного соотношения польза (в данном случае – снижение сердечно-сосудистого риска) — риск (побочные эффекты).

Целевые значение холестерина-ЛПНП у разных людей будут различаться. При интерпретации результатов анализа крови на липидный профиль врач ориентируется на наличие таких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как возраст, стаж курения, повышенное артериальное давление, уровень глюкозы, неблагоприятная наследственность (родственники первой линии умерли от ССЗ в молодом возрасте). Таким образом, целевые значения и, соответственно, рекомендации по питанию, двигательной активности и лечению будут отличаться у практически здоровых лиц при отсутствии дополнительных факторов риска и у пациентов с факторами риска ССЗ (категории риска определяют с помощью специальных таблиц – SCORE2) или с уже имеющимися ССЗ. Так, при одних и тех же показателях липидного спектра при высоком или очень высоком риске может потребоваться активная лекарственная терапия, тогда как при низком или среднем риске может оказаться достаточным контроль факторов риска и изменение образа жизни, направленное на нормализацию веса, характера питания и двигательной активности. Например, целевые значения холестерина-ЛПНП у здоровых людей – менее 3 ммоль/л, при умеренном риске – менее 2,6 ммоль/л, при высоком – менее 1,8 ммоль/л, при очень высоком – не более 1,4 ммоль/л.

Контроль переносимости. Как я говорила выше, иногда на фоне лечения статинами повышается уровень ферментов печени (АЛТ, АСТ) и мышечной ткани (КФК), поэтому для оценки безопасности терапии необходим их контроль. Исследования проводят через 4-6 недель от начала гиполипидемической терапии. После достижения целевого уровня липидов регулярный контроль этих показателей не требуется, если у пациента нет жалоб, характерных для поражения печени или мышц.

Согласно инструкции основными противопоказаниями к назначению статинов являются аллергические реакции, выраженные нарушения функции печени и почек, мышечные заболевания (миопатии), а также беременность, кормление грудью и отсутствие адекватных мер контрацепции у женщин.

Холестерин важен для развития плода, и потенциальный риск его снижения (любыми гиполипидемическими препаратами, не только статинами) превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае наступления беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен.

Данные в отношении выделения статинов с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата рекомендуют прекратить.

Отмена гиполипидемических средств необходима не позднее, чем за 4 недели до прекращения предохранения от беременности, и женщины не должны принимать эти препараты до окончания грудного вскармливания.

В случае тяжелой семейной гиперхолестеринемии, при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений у беременных и кормящих вместо статинов возможно применение плазмафереза, плазмосорбции (очищения крови от атерогенных липопротеидов при помощи специального оборудования).

Чем заменяют статины? При невозможности использования статинов пациентам рекомендован прием препаратов второй линии – гиполипидемических средств из других групп: эзетимиб, фибраты, моноклональные антитела.

Плазмаферез, плазмосорбцию назначают пациентам, у которых после 6 месяцев комбинированной гиполипидемической терапии в максимально переносимых дозах не достигнуты целевые уровни холестерина-ЛПНП. Плазмаферез, плазмосорбция проводятся еженедельно или 1 раз в две недели.

Да, назначение статинов всегда длительное. Для того чтобы их эффект сохранялся, требуется постоянный прием, а не использование этих препаратов курсами. У статинов нет так называемого синдрома отмены: после прекращения приема уровень холестерина не станет выше, чем был до начала лечения, но он снова станет высоким... Пока синтез фермента заблокирован, уровень холестерина снижается, и, соответственно, снижаются сердечно-сосудистые риски, «разблокировали» – все вернулось на круги своя.

Общие принципы гиполипидемической терапии, которой придерживаются врачи:

• оценить общий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний;
• обсудить с пациентом особенности их профилактики (она подразумевает не только прием статинов).

Профилактика включает вопросы питания. Диета с высоким уровнем потребления фруктов, овощей, цельнозерновых злаков и клетчатки, орехов, рыбы, птицы и молочных продуктов с низким содержанием жира и ограниченным потреблением сладостей, сладких напитков и красного мяса является эффективным средством первичной и вторичной профилактики атеросклероза.

Отказ от курения в любой форме. Хотя в сигаретах по типу «нагревание без горения» содержится меньше токсичных веществ, чем в обычных, они все равно содержат табак, поэтому их использование не рекомендуется. Долгосрочное влияние электронных сигарет на сердечно-сосудистую и дыхательную системы требует дополнительных исследований.

Ограничение употребления алкоголя до 100 г (чистого алкоголя) в неделю.

Физическая активность: рекомендовано стремиться по крайней мере к 150-300 мин. аэробной физической активности умеренной интенсивности в неделю или 75-150 мин. интенсивных нагрузок, или эквиваленту из их сочетания. Людям, для которых нагрузка в 150 минут физической активности средней интенсивности в неделю является избыточной, рекомендуется оставаться настолько активными, насколько позволяют их способности и состояние здоровья.

Контроль уровня артериального давления – значения АД должны быть не выше 130-140/80-90 мм рт. ст.

Соблюдение всех этих рекомендаций позволяет реально снизить частоту ССЗ.

Возвращаемся к принципы гиполипидемической терапии и статинам:

• определить целевой уровень холестерина-ЛПНП (напомню, он различается в зависимости от категории риска);
• выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить необходимый уровень снижения холестерина-ЛПНП (эффективность и переносимость терапии статинами вариабельны, поэтому может потребоваться коррекция дозы препарата в процессе лечения);
• если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, добавляют второй препарат. На фармацевтическом рынке для удобства приема представлены фиксированные комбинации – два лекарственных средства в одной таблетке. У лиц очень высокого риска часто сразу начинают с двойной терапии;
• врачу важно убедить пациента в необходимости непрерывной гиполипидемической терапии – статины требуют регулярного и длительного приема, но, к сожалению, это соблюдается далеко не всегда. Возможные причины перерыва в лечении – высокая стоимость препаратов при отсутствии конкретного ощутимого результата от их приема, переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии. Нередко врач сталкивается с ситуацией, когда после нормализации уровня холестерина пациент прекращает терапию, а это неправильно... Другая частая проблема – недостижение целевых значений липидного профиля на фоне лечения: низкая для данного пациента доза статина, а значит недостаточная его эффективность.

По-видимому, паттерналистская модель взаимоотношений врача и пациента («вы должны принимать этот препарат постоянно, потому что я так сказал») в данном случае не всегда эффективна. Если пациент увидит во враче союзника, партнера, это вызовет больше доверия и может повысить приверженность к терапии. Для этого врач должен подробно рассказать пациенту преимущества и недостатки продолжительной терапии, ответить на вопросы пациента, обозначить дальнейшие шаги, согласовав время контрольных анализов и следующего визита.

Относительно затрат на лечение: помимо оригинальных препаратов в продаже имеются дженерики (копии). Многие из них не уступают по качеству оригиналу, а цена у них, как правило, меньше – можно приобретать их. Отдельные категории граждан имеют право на бесплатное получение лекарственных препаратов. Например, пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в течение 6-12 месяцев могут бесплатно получать ряд кардиологических препаратов, включая статины. Вопросы выбора препарата, возможности льготного обеспечения можно обсудить со своим лечащим врачом.

1. Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена». Разраб.: Общероссийская общественная организация «Российское кардиологическое общество», Российская ассоциация эндокринологов, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Автономная некоммерческая организация «Национальное общество по изучению атеросклероза», Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров», Евразийского общества терапевтов , Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР), Евразийская ассоциация кардиологов. – 2023. 
2. Ухолкина Г.Б. Статины – прошлое, настоящее, будущее. РМЖ. 2013;4:199. 
3. Румянцев Н. А., Олефир Ю. В., Кукес В. Г. Оценка влияния носительства полиморфных вариантов гена SLCO1B1 на эффективность и безопасность статинов // Безопасность и риск фармакотерапии. – 2017. – Т. 5. – № 4.