Уникальные нарушения метаболизма: гипофосфатазия

Гипофосфатазия – это генетическое заболевание, которое характеризуется снижением уровня щелочной фосфатазы. Однако его диагностика по многим причинам нередко затруднена. О факторах, влияющих на развитие заболевания, об алгоритмах диагностики и о способах лечения мы поговорили с врачом – травматологом-ортопедом, к.м.н. Екатериной Александровной Емельяновой.

Гипофосфатазия (ГФФ) считается врожденным нарушением метаболизма, относится к редким генетическим заболеваниям и обусловлена снижением активности фермента тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ) [1, 2, 3, 4]. Тканенеспецифическая щелочная фосфатаза кодируется геном ALPL, который в наибольшем количестве экспрессируется в скелете, печени, почках и развивающихся (формирующихся) зубах (экспрессия гена означает преобразование генетического материала (последовательности нуклеиновых кислот) в белок – в данном случае в ТНЩФ). Основная роль тканенеспецифической щелочной фосфатазы заключается в расщеплении ряда фосфорилированных соединений. Соответственно, при недостаточности ТНЩФ нерасщепленные фосфорилированные соединения накапливаются в тканях, вызывая целую цепочку нарушений на молекулярном уровне, которые проявляются симптомами заболевания. В частности, ТНЩФ участвует в образовании аденозина из аденозинмонофосфата в нейронах дорсальных корешковых ганглиев [3]. Аденозин играет важную роль во многих биохимических процессах в организме, в частности, в передаче сигналов боли – его дефицит, обусловленный дефицитом ТНЩФ, может вызывать сильные боли у пациентов с гипофосфатазией.

Тканенеспецифическая щелочная фосфатаза участвует в освобождении фосфата при отщеплении фосфатной группы от неорганического пирофосфата. Соединение фосфата с кальцием образует кристаллы гидроксиапатита, необходимые для увеличения минерализации костной ткани [2, 3, 4]. При гипофосфатазии вследствие дефицита ТНЩФ неорганический пирофосфат не расщепляется, в итоге кристаллы гидроксиапатита не образуются, во внеклеточной жидкости значительно увеличивается концентрация неорганического пирофосфата, что приводит к нарушению минерализации и формирования костной ткани и деформациям скелета [2, 3, 4].

С другой стороны, соединение неорганического пирофосфата с аморфным фосфатом будет приводить к образованию кристаллов пирофосфата кальция, которые могут вызвать нефрокальциноз, откладываясь в почках, или быть причиной развития псевдоподагры, откладываясь в суставах [2, 3].

Низкая минерализация костей грудной клетки может привести к внутриутробному нарушению развития легких и, как следствие, к дыхательной недостаточности у новорожденных (вторичной гипоплазии легких).

ТНЩФ также регулирует поступление витамина В6 в головной, и при ее дефиците одним из симптомов гипофосфататазии могут быть витамин В6-зависимые судороги, считающиеся прогностически неблагоприятным признаком более тяжелого течения заболевания [3].

Наибольшая распространенность гипофосфатазии описана в Меннонитской общине в Манитобе (Канада), где как минимум каждый 25 индивидуум имеет мутацию гена ALPL и у 1 из 2500 новорожденных присутствует тяжелая гипофосфатазия [2, 3].

В США среди населения африканского происхождения и в Канаде тяжелые формы гипофосфатазии встречаются значительно реже и, по данным литературы, составляют 1 : 100 000 индивидуумов [2, 3]. В Японии, по имеющимся в литературе данным, распространенность гипофосфататзии составляет 1 : 900 000 из-за гомозиготной мутации c.1559delT (в обоих парных генах) обнаруженной у 41% пациентов с гипофосфатазией [2].

В 2011 году распространенность гипофосфатазии в Европе оценивалась как 1 : 300 000 индивидуумов с тяжелыми формами (на основании случаев, выявленных во Франции за 10 лет). Однако распространенность среднетяжелых форм оказалась в 47 раз больше и составила 1:6370, по данным 20 европейских стран [3]. Этот показатель можно сопоставить с результатами, опубликованными в 2019 году Garcia-Fontana с соавт., указывающими встречаемость легких форм гипофосфатазии в Испании в 2 раза чаще, чем сообщалось ранее (1/3100 против 1/6370), то есть легкие формы ГФФ могут составлять более 15 000 потенциальных пациентов, оставшихся недиагностированными [3].

Точные данные о распространенности гипофосфатазии в России отсутствуют, однако предполагается, что частота тяжелых форм составляет 1 на 100 000 индивидуумов [3].

Описано более 400 мутаций гена АLPL, ответственного за гипофосфатазию. Этот ген обладает высокой аллельной гетерогенностью, это означает, что одни и те же мутации в нем могут иметь различные клинические проявления у разных носителей, даже среди членов одной семьи – от внутриутробной гибели плода до множественных переломов у взрослых [2, 3]. Проявления гипофосфатазии могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типам. Более тяжелые формы с внутриутробной или инфантильной летальностью наследуются по аутосомно-рецессивному типу, в то время как легкие, умеренно выраженные формы гипофосфатазии могут иметь как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный типы наследования [2, 3, 4].

Разнообразие тяжести клинических проявлений, как правило, обусловлено различными нарушениями функций тканенеспецифической щелочной фосфатазы, связанной с типом мутации и ее локализации.

Известны определенные корреляции между генотипом и фенотипом (клиническими проявлениями) гипофосфатазии, однако с полной уверенностью предсказать, как проявит себя гипофосфатазия и какой будет прогноз в зависимости от вида мутации, не представляется возможным [3]. У подавляющего большинства гетерозиготных носителей (когда одна копия гена выполняет свою функцию, а вторая копия гена (с мутацией) не работает) болезнь протекает бессимптомно [3].

Значительное клиническое разнообразие симптомов, описанных среди носителей с одинаковыми генотипами, позволяет предположить, что кроме генетических факторов на проявления ГФФ оказывают влияние и эпигенетические [3].

Говоря о клинических проявлениях гипофосфатазии, следует иметь в виду, что у пациентов с ГФФ имеется общий дефицит тканенеспецифической щелочной фосфатазы, ассоциирующийся с редкой формой рахита и остеомаляции, то есть низкой минерализацией хрящевой и костной ткани [2, 3, 4]. И несмотря на то что многократные, плохо срастающиеся переломы у взрослых и поражения костного мозга являются характерным признаком нарушения минерализации костной ткани, из-за большого разнообразия мутаций данные симптомы встречаются не у всех пациентов с ГФФ [2].

Клинически ГФФ варьирует от полного отсутствия костной минерализации и гибели плода от респираторных нарушений, обусловленных деформацией грудной клетки и гипоплазией легких, до спонтанных переломов, выпадения зубов, судорог или нефрокальциноза. Судороги могут проявиться вскоре после рождения у пациентов с перинатальной (перинатальной летальной) или инфантильной формами ГФФ. Однако в литературе нет данных о судорогах у пациентов с доброкачественными перинатальной, детской, взрослой формами ГФФ или при одонтогипофосфатазии [2].

Боли в костях и мышцах, отставание в физическом и моторном развитии, почечные, ревматоидные симптомы также могут быть проявлениями ГФФ.

В ряде исследований также указывается на возможность нарушения функции митохондрий, клеточного дыхания, увеличение активных форм кислорода и развитие соответствующих метаболических нарушений вследствие дефицита тканенеспецифичной щелочной фосфатазы [2].

В целом, тяжесть проявлений гипофосфатазии коррелирует с возрастом на момент манифестации заболевания (за исключением доброкачественных форм). Наиболее тяжелыми считаются внутриутробные и инфантильные формы гипофосфатазии. При рождении у таких детей можно отметить укорочение конечностей, деформацию грудной клетки, деформации костей вследствие внутриутробных переломов, мышечную слабость, судороги, обусловленные нарушением метаболизма витамина В6. Часто повторяющиеся переломы костей в процессе жизни могут приводить к хроническому болевому синдрому [2, 3].

Отдельно выделена гипофосфатазия, когда поражение ограничено только зубами [2, 3].

Для перинатальной формы характерно наиболее тяжелое течение. Диагноз может быть поставлен внутриутробно по данным УЗИ плода или сразу после рождения. Характерным признаком ГФФ у новорожденных является генерализованная деминерализация скелета с деформацией грудной клетки, конечностей, черепа, позвоночника из-за внутриутробных переломов. Часто отмечаются дыхательные нарушения в связи с гипоплазией легких, иногда требующие кислородной поддержки. У новорожденных можно отметить вялое сосание, выраженную мышечную гипотонию, плохую прибавку в весе. Возможны судороги, анемия, внутричерепное кровоизлияние, гиперкальциурия и нефрокальциноз.

При инфантильной форме проявления ГФФ схожи с симптомами перинатальной формы, также характерно тяжелое течение заболевания. Выраженная гипоминералиция костей приводит к деформациям скелета, частым переломам. Из-за гипоплазия легких может развиться дыхательная недостаточность, как и при перинатальной форме требующая кислородной поддержки. У детей отмечаются повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, судороги, мышечная гипотония, боли в мышцах и костях. Характерно отставание в физическом и моторном развитии, гиперкальциемия и нефрокальциноз.

Неправильное формирование костей черепа у детей с перинатальной и инфантильной формами ГФФ может приводить к раннему закрытию черепных швов и повышению внутричерепного давления, что иногда требует нейрохирургического вмешательства [3].

Летальный исход при этих формах чаще всего обусловлен тяжелой гипоминерализацией скелета, сопровождающейся гипоплазией легких и дыхательной недостаточностью.

Для детской формы ГФФ характерен более благоприятный прогноз. Рахитоподобные деформации скелета формируются постепенно, чаще по типу вальгусной (Х-образной) деформации коленных суставов. Степень их тяжести также варьирует. Повторные переломы могут приводить к деформациям и укорочениям конечностей. Дети с ГФФ могут жаловаться на боли в костях и мышцах, отмечать скованность в суставах. Родители могут заметить нарушение походки и задержку начала ходьбы по сравнению со сверстниками. Важным симптомом является преждевременное выпадение молочных зубов без кровотечения. Отмечается задержка физического и моторного развития ребенка, непрогрессирующая миопатия. В отличие от инфантильной формы гиперкальциемия и нефрокальциноз встречаются реже [2, 3].

Cледует иметь в виду, что при сочетании ГФФ с тяжелыми неврологическими заболеваниями, например, с детским церебральным параличом, изменения костей скелета, выявляемые при рентгенологическом обследовании, могут быть ошибочно расценены как остеопороз [3].

Взрослая форма ГФФ характеризуется псевдопереломами (зоны Лоозера) и повторяющимися, многократными, плохо срастающимися переломами, приводящими к укорочению и деформациям конечностей и часто требующими хирургического вмешательства. Кроме того, у взрослых пациентов с ГФФ нередко можно обнаружить артропатии, хондрокальциноз, псевдоподагру, которые сопровождаются выраженным болевым синдромом, приводя к снижению трудоспособности и инвалидизации [3, 4].

Иногда единственным проявлением ГФФ может быть выпадение зубов. В таком случае устанавливается диагноз «одонтогипофосфатазия».

Критериями верификации ГФФ служат сочетание характерных клинических признаков (рахитоподобные изменения скелета, нефрокальциноз, неврологические, дыхательные расстройства, задержка физического развития, низкорослость) со стойким снижением уровня активности щелочной фосфатазы (при этом важно учитывать пол и возраст пациента и исключить другие причины, которые могут привести к снижению активности щелочной фосфатазы) с характерными рентгенологическими изменениями структуры и формы костей (нарушение оссификации, расширение метафизов, наличие участков просветления костной ткани дистальнее зон роста, гипоминерализация костной ткани) [3].

Следует иметь в виду, что подобные клинические и рентгенологические признаки могут быть проявлением рахитоподобных заболеваний, остеомаляции и скелетных дисплазий, что требует проведения дифференциальной диагностики.

Основным биохимическим маркером ГФФ является определение уровня активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Анализ рекомендовано проводить двукратно, с интервалом в 1 неделю. При интерпретации результатов обязательно следует учитывать возраст, пол пациента, используемый реактив и его референсные значения [1, 3].

Очень важно исключить другие факторы, которые могут влиять на показатели активности ЩФ. В частности, гипотиреоз, интоксикацию витамином Д. Кроме того, к снижению показателя активности ЩФ могут приводить нарушения правил забора крови. Рахит, гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, заболевания желчевыводящих путей, напротив, могут привести к повышению ЩФ [1, 3].

Всем пациентам с выявленным низким уровнем активности ЩФ рекомендовано проведение молекулярной диагностики (определение мутаций в гене ALPL) для молекулярного подтверждения диагноза.

Примерно у 10% пациентов с ГФФ не удается обнаружить мутации гена ALPL. Частых мутаций гена ALPL, приводящих к ГФФ не описано, соответственно, требуется проведение полного анализа гена ALPL методом секвенирования [3]. На сегодняшний день известно более 400 мутаций гена ALPL, ведущих к развитию заболевания в разном возрасте и разной степени тяжести. Также нужно учитывать тип выявленной мутации и ее влияние на функцию белка, поскольку наличие одной мутации не является основанием для подтверждения или исключения диагноза ГФФ [3].

Также пациентам с ГФФ или с подозрением на ГФФ рекомендовано определение показателей кальций-фосфорного обмена (кальций (общий и ионизированный), фосфор, витамин Д, паратиреоидный гормон) [1, 3].

Для оценки функции почек пациентам с ГФФ рекомендовано определение уровня мочевины в крови и определение скорости клубочковой фильтрации. Для своевременной диагностики нефрокальциноза показано исследование соотношения кальций/креатинин [1, 3].

Для оценки состояния печени всем пациентам с клиническими признаками ГФФ рекомендовано определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, а также исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови [1, 3].

Исследование уровня кальция в моче является обязательным при наличии гиперкальциемии и/или признаков нефрокальциноза и рекомендовано всем пациентам с подозрением на ГФФ с целью исключения гиперкальциурии [1, 3].

Также пациентам с подозрением на ГФФ рекомендовано проведение анализа на определение фосфоэтаноламина (ФЭА) мочи (исследование аминокислот и метаболитов в моче, комплексное определение концентрации на аминокислоты, комплексное определение концентрации на аминокислоты методом высокой эффективной жидкостной хроматографии) с диагностической целью [1, 3].

Всем пациентам проводится общий развернутый анализ крови с целью оценки показателей исходно и в динамике, в процессе лечения на фоне получения заместительной терапии.

Рентгенологическими признаками, характерными для ГФФ, являются нарушения оссификации, деформации и укорочение трубчатых костей, остеохондральные выросты длинных трубчатых костей – шпоры Боудлера. расширение зон роста, расширение метафизов с чередованием участков остеопороза и остеосклероза [3].

Наличие «языков пламени» или просветления, проецируемые от зон роста в диафизы, позволяют дифференцировать гипофосфатазию от рахита и/или метафизарной остеодисплазии [3].

Костный возраст, как правило, отстает от паспортного.

На рентгенограммах часто определяется гипоминерализация костной ткани (мембранозный череп), раннее закрытие черепных швов (краниосиностозы) и симптом «пальцевых вдавлений» – характерный рентгенологический признак повышения внутричерепного давления [3].

У взрослых пациентов с ГФФ можно определить рентгенологические признаки псевдопереломов, псевдоподагры и хондрокальциноза [3].

При подозрении на патологический перелом, отек костного мозга, для оценки состояния суставов может потребоваться выполнение магнитно-резонансной томографии.

С 5-летнего возраста всем пациентам с подозрением на ГФФ для оценки минеральной плотности костной ткани рекомендовано проведение рентгеноденситометрии [3].

Также всем пациентам с подозрением на ГФФ для выявления нефрокальциноза показано ультразвуковое исследование почек [3].

При наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности проводится электроэнцефалография [3].

При подозрении краниосиностоз с целью диагностики патологии черепных швов, прогрессирующих изменений белого вещества мозга пациентам с ГФФ рекомендовано проведение нейросонографии и/или компьютерной томографии (КТ) головного мозга, рентгенограммы черепа и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга [3].

Следует отметить, что золотым стандартом для верификации поражений черепных швов является компьютерная томография, позволяющая не только точно определить пораженный шов, но и оценить другие признаки формирующегося истончения костей черепа, рисунок «пальцевых вдавлений».

После 5 лет пациентам с ГФФ для оценки функции дыхательной системы рекомендовано определение функции внешнего дыхания [3].

Всем пациентам с подозрением на ГФФ при первичном стоматологическом обследовании рекомендована конусно-лучевая томография или панорамная томография челюстей для оценки минеральной плотности и снижения уровня альвеолярной кости [3].

У взрослых пациентов при необходимости проводится биопсии кости. В основном данное обследование выполняется у пациентов с дополнительным риском переломов (наличием хронической болезни почек, частыми переломами в анамнезе, очень низким индексом массы тела), а также с учетом показателей маркеров метаболизма костной ткани. Однако следует помнить о возможном риске перелома в области взятия биоптата [3].

Кроме того, с целью информирования пациента, оценки генетического риска при планировании деторождения всем пациентам рекомендовано проведение медико-генетического консультирования [3].

На фоне приема препарата у пациентов удается достичь положительной динамики по таким критериям, как уровни биохимических субстратов тканенеспецифической щелочной фосфатазы, минерализация костной ткани, структура костей, рост, мышечная сила, потребность в кислородной поддержке, болевой синдром, толерантность к физическим нагрузкам [3].

Важно отметить, что прием препаратов группы витамина Д и его аналогов может усугубить гиперкальциемию, гиперкальциурию и нефрокальциноз [3]. Витамин Д и его аналоги рекомендовано назначать в случаях подтверждения его дефицита и при регулярном контроле уровня 25-ОН витамина Д в крови [3].

В начале лечения асфотазой альфа для коррекции гипокальциемии пациентам с ГФФ назначают препараты кальция, поскольку в начале терапии может наблюдаться гипокальциемия. Для уменьшения гиперкальциурии пациентам с ГФФ рекомендуется соблюдение диеты с низким содержанием кальция в сочетании с увеличением объема выпиваемой жидкости [3].

Пациентам с ГФФ не рекомендуется прием препаратов из группы бифосфонатов во избежание усугубления гипоминерализации костей, поскольку эти препараты являются синтетическими аналогами неорганического пирофосфата [3].

При судорогах пациентам с ГФФ назначают внутривенно пиридоксин, поскольку судороги при ГФФ обусловлены дефицитом поступления витамина B6 в центральную нервную систему. Тем не менее, некоторые пациенты реагируют на пиридоксин только временно или не реагируют совсем. В таких случаях может потребоваться назначение противоэпилептических препаратов. Также следует учитывать возможность развития энцефалопатии у таких детей [3].

При наличии болевого синдрома курсами применяются нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты [3].

При выраженных деформациях скелета, переломах, псевдопереломах в ряде случаев проводится хирургическое лечение.

В респираторной поддержке могут нуждаться дети с дыхательной недостаточностью при тяжелой инфантильной форме ГФФ [3].

При выпадении зубов пациентам с ГФФ требуется протезирование или установка зубных имплантов [3].

Для профилактики или замедления развития пародонтита важно обучение гигиене полости рта и уходу за зубами [3].

Учитывая влияние эпигенетических факторов на течение заболевания, пациентам с ГФФ рекомендованы занятия лечебной гимнастикой, направленные на улучшение мышечного тонуса и укрепление мышечного каркаса для снижения риска переломов и улучшения качества жизни. При этом важен индивидуальных подход к пациенту с учетом его возможностей. Наиболее оптимальными являются упражнения в воде в условиях пониженной гравитации, что способствует укреплению мышц, минимизирует боль и снижает риск переломов. Рекомендуется избегать видов спорта с повышенным риском травматизации [3].

В ряде случаев может понадобиться использование ортезов и ортопедических устройств для коррекции деформаций и костных нарушений.

В течение года пациенты нуждаются в курсах реабилитации (3-4 раза в год), которые рекомендовано проводить в условиях дневного стационара [3].

С учетом прогрессирующего течения заболевания пациенту и членам его семьи может понадобиться помощь медицинского психолога. Также могут потребоваться занятия с логопедом для предупреждения и коррекции речевых нарушений [3].

Хочется отметить, что если мы будем понимать первопричину проблемы, ее корень, механизмы развития заболевания, то сможем наладить работу целого организма. Вот почему важно своевременно поставить правильный диагноз и начать лечение.

Источники:

1. https://www.invitro.ru/
2. Juan Miguel Villa-Suárez, Cristina García-Fontana, Francisco Andújar-Vera, Sheila González-Salvatierra, Tomás de Haro-Muñoz, Victoria Contreras-Bolívar, Beatriz García-Fontana, Manuel Muñoz-Torres Hypophosphatasia: A Unique Disorder of Bone Mineralization Int J Mol Sci. 2021 May; 22(9): 4303. Published online 2021 Apr 21.doi:10.3390/ijms22094303 PMCID:PMC8122659 PMID:33919113
3. Клинические рекомендации «Нарушение обмена фосфора (Гипофосфатазия)». Разраб.: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков. – 2023.
4. Родионова С.С., Захарова Е.Ю., Буклемишев Ю.В., Хакимов У.Р., Лапкина С.В. Гипофосфатазия у взрослых: клинические случаи и обзор литературы // Остеопороз и остеопатии. 2015;18(2):25-28.