Тирозинемия

Тирозинемия: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Тирозинемия – это редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое возникает из-за отсутствия ферментов, необходимых организму для биохимических превращений тирозина.

Тирозинемию вызывают мутации генов, которые кодируют определенные ферменты, участвующие в биохимических превращениях аминокислоты (тирозина). Тирозин – это ароматическая альфа-аминокислота, которая относится к классу заменимых аминокислот, поскольку может поступать в организм как с продуктами питания, так и синтезироваться эндогенно (внутри организма) из фенилаланина – незаменимой аминокислоты. Помимо участия в синтезе белков, тирозин нужен для синтеза гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тироксина), катехоламинов/нейротрансмиттеров, в том числе дофамина и меланина.

При наличии определенных генетических мутаций распад тирозина происходит по патологическому пути, то есть с образованием токсичных и канцерогенных Веществ (фумарилацетоацетата, сукцинилацетона, малеилацетоацетата). Ген FAH, находящийся на длинном плече 15-й хромосомы, может иметь до 100 мутаций, выявленных на сегодняшний день. Развитие тирозинемии заключается в токсичном действии фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата и их конечных метаболитов (сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата), которые блокируют цикл Кребса.

В настоящее время выделяют три варианта генных дефектов, которые сопровождаются нарушениями обмена тирозина:

• наследственная тирозинемия I типа (НТ1), или гепаторенальная тирозинемия –обусловлена мутациями в гене FAН;
• II тип тирозинемии (синдром Рихнера – Ханхарда) связан с мутацией в гене TAT, ведущей к нарушению образования фермента тирозин аминотрансферазы, который в норме всегда присутствует в печене;
• III тип обусловлен мутацией гена PHD, когда снижается выработка фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который принимает участие во второй стадии превращений аминокислоты тирозиназы).

НТ 1 типа встречается наиболее часто (1 случай на 100-120 тыс. новорожденных), II типа – 1:250000, III тип встречается 1 раз на миллион населения. Различий по полу среди заболевших не выявлено.

По клиническим вариантам течения наследственная тирозинемия I типа бывает:

• острой (НТ 1А) – встречается в 3 раза чаще других;
• хронической (НТ 1Б).

При наследственной тирозинемии I типа беременность и перинатальный период обычно протекают нормально, и ребенок при рождении выглядит здоровым.

Острая форма манифестирует через 2-3 месяца. Она проявляется интоксикацией (высокой температурой, повышенной возбудимостью), по мере нарастания симптомов наступает нарушение уровня сознания вплоть до комы). Вскоре у ребенка появляются симптомы поражения печени (увеличение печени, которое может сочетаться с увеличением селезенки, асцит, редко желтуха), гастроинтестинальный синдром (срыгивания после каждого кормления), тяжелый геморрагический синдром (полужидкий стул с неприятным запахом, рвота с кровью, кровь в моче, кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки, носовые кровотечения), специфический «капустный» запах мочи.

Причиной летального исхода может стать острая печеночная недостаточность и развивающееся на ее фоне кровотечение.

При хронической форме отмечается другая клиническая картина – болезнь развивается после первого года жизни ребенка. Эта форма считается менее агрессивной, но заболевание неуклонно прогрессирует. Для нее характерны постепенные изменения печени, приводящие к циррозу, гепатоспленомегалии и развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

У пациентов также наблюдается нарушение функции реабсорбции (возврат веществ из канальцев в кровь, обеспечивающий сохранение необходимых организму веществ) в почечных канальцах, приводящее к синдрому Фанкони, ацидозу, повышению уровня аминокислот в моче. Часто у ребенка наблюдается рахит с деформациями конечностей. Для хронической формы характерны носовые кровотечения, отеки, кардиомиопатия, неврологические кризы (кризы длятся 1-7 дней, после чего наступает период восстановления.), гипогликемия.

Диагноз устанавливают на основании данных семейного анамнеза, клинических симптомов, данных инструментальных исследований, а также результатах лабораторной биохимической и ДНК-диагностики.

Лабораторная диагностика включает следующие исследования:

• определение уровня сукцинилацетона в моче и плазме крови (является основным в диагностике). Его необходимо выполнить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови;

• определение ароматических аминокислот (тирозина, метионина, пролина, фенилаланина и др.) в сыворотке крови методом тандемной масс-спектрометрии;

• определение альфа-фетопротеина (АФП) в крови;

• определение δ-аминолевулиновой кислоты в моче;

• с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза необходимо исследование мутаций в гене FAH (тирозинемия тип I).

При подозрении на генерализованное воспаление (сепсис) определяют уровень С-реактивного белка, прокальцитонина, молочной кислоты в крови (лактата), кислотно-щелочного состояния крови.

Инструментальная диагностика включает:

• УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с целью выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита (скопления жидкости в брюшной полости).

При подозрении на формирование гепатоцеллюлярной карциномы необходимы:

• МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;

С целью диагностики заболевания необходимо обратиться на консультацию к педиатру, неврологу, онкологу, гастроэнтерологу.

Могут потребоваться консультации гепатолога, нефролога, трансплантолога, генетика.

Консервативная терапия

Всем пациентам рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон, соблюдение диеты с ограничением продуктов с тирозином и фенилаланином для снижения образования токсичных метаболитов.

В качестве дополнительной терапии применяют витаминно-минеральные смеси для предупреждения гиповитаминозов, профилактики рахита. Они оказывают благотворное влияние на рост и физическое развитие ребенка.

Гепатопротекторы уменьшают токсическое влияние тирозиновых метаболитов на печень, защищают клетки печени, поддерживают их функционирование.

При тяжелых коагулопатиях, сопровождающихся постоянными кровотечениями, используется заместительная терапия белковыми концентратами.

Хирургическое лечение

При прогрессирующем течении патологического процесса в печени необходима ее трансплантация.

Тирозинемия вызывает печеночную недостаточность, геморрагический синдром, ренальную тубулопатию, которые являются основными причинами летального исхода в первые годы жизни больного, если он не получает адекватную терапию. Заболевание может осложняться циррозом печени, гипертрофической кардиомиопатией, гипофосфатемическим рахитом.

Опасным последствием болезни являются тирозинемические кризы, которые протекают с лихорадкой, интоксикацией, кардиомиопатией. После манифестации тирозинемии наблюдается задержка роста, нарушение сроков смены зубов, отставание в психомоторном развитии. Чем раньше появляются первые симптомы, тем более тяжелый прогноз, поскольку у таких пациентов отмечаются серьезные когнитивные отклонения.

Прогноз заболевания неблагоприятный. Без лечения нитизиноном подавляющее большинство детей погибает до 15-летнего возраста

Необходима пренатальная диагностика при наличии в семье больных НТ1 типа или смерти детей с неустановленным диагнозом от печеночной недостаточности, кровотечений или внутричерепных кровоизлияний, от сепсиса. Пренатальная диагностика включает в себя молекулярно-генетические исследования обоих родителей и исследование хориональных ворсин на сроке до 11 недель.

1. Клинические рекомендации «Наследственная тирозинемия I типа». Разраб.: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков. – 2024.
2. Кузнецова М.А., Зрячкин Н.И., Царева Ю.А., Зуева Е.И. Тирозинемия 1 типа. Обзор литературы с описанием клинического случая // Российский педиатрический журнал. 2019; 22(1): 57-64. 
3. Yue Tang, Yuanyuan Kong. Hereditary tyrosinemia type Ⅰ: newborn screening, diagnosis and treatment. Journal of Zhejiang University. 2021 50(4): 514-523.
4. Didem Demirbas, William J Brucker, Gerard T Berry. Inborn Errors of Metabolism with Hepatopathy: Metabolism Defects of Galactose, Fructose, and Tyrosine. Pediatr Clin North Am. 2018; 65(2): 337-352.