Тирозинемия: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.
Определение
Тирозинемия – это редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое возникает из-за отсутствия ферментов, необходимых организму для биохимических превращений тирозина.
Причины появления тирозинемии
Тирозинемию вызывают мутации генов, которые кодируют определенные ферменты, участвующие в биохимических превращениях аминокислоты (тирозина). Тирозин – это ароматическая альфа-аминокислота, которая относится к классу заменимых аминокислот, поскольку может поступать в организм как с продуктами питания, так и синтезироваться эндогенно (внутри организма) из фенилаланина – незаменимой аминокислоты. Помимо участия в синтезе белков, тирозин нужен для синтеза гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тироксина), катехоламинов/нейротрансмиттеров, в том числе дофамина и меланина.
При наличии определенных генетических мутаций распад тирозина происходит по патологическому пути, то есть с образованием токсичных и канцерогенных Веществ (фумарилацетоацетата, сукцинилацетона, малеилацетоацетата). Ген FAH, находящийся на длинном плече 15-й хромосомы, может иметь до 100 мутаций, выявленных на сегодняшний день. Развитие тирозинемии заключается в токсичном действии фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата и их конечных метаболитов (сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата), которые блокируют цикл Кребса.
Изображение используется согласно лицензии Shutterstock.
Классификация тирозинемии
В настоящее время выделяют три варианта генных дефектов, которые сопровождаются нарушениями обмена тирозина:
- наследственная тирозинемия I типа (НТ1), или гепаторенальная тирозинемия –обусловлена мутациями в гене FAН;
- II тип тирозинемии (синдром Рихнера – Ханхарда) связан с мутацией в гене TAT, ведущей к нарушению образования фермента тирозин аминотрансферазы, который в норме всегда присутствует в печене;
- III тип обусловлен мутацией гена PHD, когда снижается выработка фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который принимает участие во второй стадии превращений аминокислоты тирозиназы).
НТ 1 типа встречается наиболее часто (1 случай на 100-120 тыс. новорожденных), II типа – 1:250000, III тип встречается 1 раз на миллион населения. Различий по полу среди заболевших не выявлено.
По клиническим вариантам течения наследственная тирозинемия I типа бывает:
- острой (НТ 1А) – встречается в 3 раза чаще других;
- хронической (НТ 1Б).
Симптомы тирозинемии
При наследственной тирозинемии I типа беременность и перинатальный период обычно протекают нормально, и ребенок при рождении выглядит здоровым.
Острая форма манифестирует через 2-3 месяца. Она проявляется интоксикацией (высокой температурой, повышенной возбудимостью), по мере нарастания симптомов наступает нарушение уровня сознания вплоть до комы). Вскоре у ребенка появляются симптомы поражения печени (увеличение печени, которое может сочетаться с увеличением селезенки, асцит, редко желтуха), гастроинтестинальный синдром (срыгивания после каждого кормления), тяжелый геморрагический синдром (полужидкий стул с неприятным запахом, рвота с кровью, кровь в моче, кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки, носовые кровотечения), специфический «капустный» запах мочи.
Причиной летального исхода может стать острая печеночная недостаточность и развивающееся на ее фоне кровотечение.
При хронической форме отмечается другая клиническая картина – болезнь развивается после первого года жизни ребенка. Эта форма считается менее агрессивной, но заболевание неуклонно прогрессирует. Для нее характерны постепенные изменения печени, приводящие к циррозу, гепатоспленомегалии и развитию гепатоцеллюлярной карциномы.
У пациентов также наблюдается нарушение функции реабсорбции (возврат веществ из канальцев в кровь, обеспечивающий сохранение необходимых организму веществ) в почечных канальцах, приводящее к синдрому Фанкони, ацидозу, повышению уровня аминокислот в моче. Часто у ребенка наблюдается рахит с деформациями конечностей. Для хронической формы характерны носовые кровотечения, отеки, кардиомиопатия, неврологические кризы (кризы длятся 1-7 дней, после чего наступает период восстановления.), гипогликемия.
Диагностика тирозинемии
Диагноз устанавливают на основании данных семейного анамнеза, клинических симптомов, данных инструментальных исследований, а также результатах лабораторной биохимической и ДНК-диагностики.
Лабораторная диагностика включает следующие исследования:
- определение уровня сукцинилацетона в моче и плазме крови (является основным в диагностике). Его необходимо выполнить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови;
