Болезнь Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона-Коновалова: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Болезнь Вильсона (БВ), или болезнь Вильсона – Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – редкое (1 случай на 7000-10000 населения) тяжелое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печеночными, неврологическими и психическими нарушениями и вызванное избыточным отложением меди в органах и тканях. Это заболевание относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и разнообразной клинической симптоматикой. БВ может манифестировать как в детском и подростковом, так и в старшем возрасте.

Причиной возникновения болезни является мутация гена ATP7B, который локализован на 13 хромосоме в локусе 13q14.3 и способствует встраиванию ионов меди в белок церулоплазмин (один из глобулинов сыворотки, который синтезируется печенью).

По международным оценкам, носителем аномального гена является примерно 1 человек из 100.

Всего описано более 300 мутаций этого гена, причем база данных мутаций постоянно расширяется новыми вариантами. При данном виде наследования заболевание проявляется симптоматикой только в одном случае – патологический ген должен быть унаследован от обоих родителей. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

Давайте разберемся в патогенезе болезни, чтобы понять, что происходит в организме больного человека. Наш организм содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность в этом микроэлементе составляет 1-2 мг. 95% абсорбированной в кишечнике меди транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином и только 5% в форме комплекса с альбумином. Также ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидазы, супероксиддисмутазы, цитохром-С-оксидазы и др.). При болезни Вильсона – Коновалова происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени: биосинтез церулоплазмина (главного медьсвязывающего белка) и выведение меди с желчью, результатом чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови.

Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

В зависимости от клинических особенностей болезни, сочетания поражения печени и центральной нервной системы выделяют следующие формы болезни Вильсона — Коновалова:

• бессимптомная форма (около 10% случаев): клинических проявлений нет, диагноз установлен по лабораторным показателям до появления симптомов;
• абдоминальная (печеночная) форма (около 40% случаев): раннее начало, преимущественно с острой печеночной недостаточности или признаками хронической печеночной недостаточности; фульминантная печеночная недостаточность, цирроз печени;
• церебральная (неврологическая) форма (около 40-50% случаев): характерны тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, психические нарушения;
• смешанная форма: сочетание неврологических и печеночных проявлений.

По течению заболевание можно разделить на две сменяющиеся стадии:

• латентную (характеризуется отсутствием внешних проявлений болезни, изменения определяются только при лабораторном исследовании);
• стадию клинических проявлений (появляются специфические симптомы болезни).

Среди первых признаков заболевания обращают на себя внимание изменения со стороны печени. Иногда БВ проявляется острым или хроническим гепатитом, который можно принять за воспалительное бактериальное или вирусное поражение печени.

Патологический процесс начинается с развития желтухи: кожные покровы и видимые слизистые, белок глаз приобретают желтый оттенок, потом могут присоединиться симптомы интоксикации и астении (общей слабости, повышенной утомляемости). Также возможна анорексия – потеря аппетита и отвращение к пище.

Неврологические симптоматика и проявления психических заболеваний при болезни Вильсона – Коновалова обычно возникают в возрасте с 10 до 35 лет, хотя встречаются и поздние случаи начала – после 55 лет. Неврологические проявления включают нарушение координации движений с дрожанием конечностей при удержании позы, также возможен тремор в состоянии покоя. Развиваются синдром мышечной дистонии – непроизвольного сокращения мышц с изменением нормального положения тела.

Изменения тонуса мышц приводит к нарушению походки. Также из-за уже указанных нарушений работы мышц изменяется речь. Возникает повышенное слюноотделение.

Примерно у трети пациентов всем остальным симптомам предшествует психическая симптоматика. Так как проявления неспецифичны, их обычно не связывают с БВ. У детей отмечается задержка или остановка умственного развития, снижение успеваемости в школе и способности концентрировать внимание. Наблюдается резкая смена настроения: неадекватное чувство счастья и восторга сменяется мимолетным чувством страха и необоснованной тревоги. Возможны вспышки агрессии или сексуальные отклонения. Психозы случаются редко. У взрослых пациентов снижается скорость мыслительных процессов при сохранной памяти на прошлые события. По мере развития слабоумия агрессию и депрессию сменяет беспричинная эйфория, а затем эмоциональная безучастность. Нарастают такие симптомы как беспричинный смех и плач, болезненные рефлексы ротовой мускулатуры, хватательные автоматизмы.

Помимо неврологической/психической симптоматики к другим внепеченочным проявлениям относятся:

• гиперпигментация кожи ног;
• голубой цвет ногтевых лунок;
• дисфункция почечных канальцев: глюкозурия, аминоацидурия, протеинурия, почечный тубулярный ацидоз;
• фосфатурия, кальцийурия, нефролитиаз;
• остеопороз, артропатия, хондрокальциноз;
• кардиомиопатия, аритмии;
• лейкопения, тромбоцитопения;
• панкреатит, желчнокаменная болезнь;
• миопатия.

Первоначально для диагностики БВ необходим тщательный сбор жалоб (пациентов может беспокоить общая слабость, рвота, увеличение объема живота за счет наличия жидкости (асцита), отеки ног, желтушность и зуд кожных покровов, тремор, скованность мышц, проблемы с речью, изменения личности) и анамнеза (отягощенный семейный анамнез – наличие в семье пациента с подтвержденным диагнозом «болезнь Вильсона – Коновалова»).

Проводя осмотр пациента, врач обращает внимание на основные физикальные проявления:

• желтушность склер, незначительная или умеренная гепатомегалия, спленомегалия;
• кольца Кайзера-Флейшера (проводит осмотр офтальмолог при помощи щелевой лампы). Отсутствие данного признака не исключает наличие болезни Вильсона – Коновалова;
• двигательные нарушения (тремор, дистония, атаксия), слюнотечение, дизартрия, дисфагия;
• психические симптомы: депрессия, тревожные расстройства, снижение интеллекта, когнитивные нарушения, изменения личности, психоз.

Рекомендуются к выполнению следующие лабораторные исследования:

• клинический анализ крови (с целью своевременного выявления анемии, лейкопении, тромбоцитопении).

• биохимический анализ крови для подтверждения или исключения печеночной и почечной недостаточности (с оценкой концентрации общего билирубина, связанного билирубина, креатинина, электролитов крови (калия, натрия, хлора), мочевины, мочевой кислоты, общего белка, альбумина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов);

• гемостазиограмма (коагулограмма) – с целью контроля синтетической функции печени и прогнозирования дальнейшей тактики ведения больного;

• определение церулоплазмина в крови всем пациентам старше 1 года;

• исследование суточной экскреции меди в моче;

• молекулярно-генетическое тестирование с целью подтверждения диагноза

Применяют следующие методы инструментальной диагностики:

• УЗИ органов брюшной полости с целью диагностики поражений гепатобилиарной системы;

• необходимо проведение фиброэластографии (эластометрии) печени с целью выявления цирроза у пациентов с впервые диагностируемым заболеванием и для оценки динамики фиброза печени на фоне проводимой терапии;

• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга необходима всем больным с неврологической симптоматикой до начала лечения с целью выявления патологических изменений в головном мозге;

• с целью выявления патологии со стороны сердца рекомендовано регистрация электрокардиограммы и эхокардиографии;

• пациентам с подозрением на наличие эпилептического синдрома рекомендуется проведение рутинной электроэнцефалографии (ЭЭГ) с целью своевременной диагностики и контроля лечения эпилептических приступов;

• рентгеноскопия пищевода с контрастированием – для оценки наличия аспирации и нарушения глотания у пациентов с дисфагией при решении вопроса о необходимости кормления через зонд;
• по показаниям проводится чрескожная пункционная биопсия печени под контролем УЗИ с последующим гистологическим исследованием биоптата.

С целью диагностики, лечения заболевания и его осложнений необходимы консультации следующих специалистов:

• терапевта
• педиатра
• невролога
• эпилептолога
• гематолога
• генетика
• гастроэнтеролога
• офтальмолога
• оториноларинголога
• хирурга
• детского хирурга
• пульмонолога
• психиатра
• медицинского психолога

Лечение заболевания может быть консервативным и хирургическим.

Консервативное лечение подразумевает ограничение потребления продуктов, богатых медью (печени, креветок, орехов, шоколада, грибов). В течение первого года лечения используется свободная от меди вода. Нельзя пользоваться посудой из меди для приготовления и хранения пищи. Необходимо избегать приема витаминных и минеральных препаратов, содержащих медь.

Основной метод лечения БВ – медьэлиминирующая, или хелатная терапия (препараты d-пеницилламина).

Проведение трансплантации печени рекомендовано при наличии показаний: развитии острой печеночной недостаточности, неэффективности хелатной терапии в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Самым опасным осложнением БВ является фульминантная форма гепатита (Вильсоновский криз), смертность достигает 95%. Провоцирующим фактором становятся инфекции или интоксикации. Характерен массовый некроз клеток печени.

Нередким осложнением считается цирроз – замещение нормальной ткани печени фиброзной (соединительной). Цирроз может долгое время прогрессировать без всяких симптомов, но при неврологических проявлениях заболевания присутствует у всех пациентов в той или иной степени.

Цирроз печени приводит к постепенному нарушению ее функций.

Следующее осложнение БВ – гемолиз, то есть повышенное разрушение красных телец крови (эритроцитов). Приводит к снижению количества эритроцитов и гемоглобина в крови – анемии.

Камни в почках формируются из-за нарушения функционирования канальцев почек вследствие накопления в почках меди. Камни мешают нормальной работе почек, ухудшают процесс фильтрации и усложняют процесс выделения мочи.

Психотические нарушения чаще выражается в виде мании преследования, уничтожения, обвинения, ущерба или отравления. Бред может быть как преходящим, так и затяжным. Возможно появление галлюцинаций.

Медико-генетическое консультирование семей с подтвержденным диагнозом «болезнь Вильсона – Коновалова».

Учитывая наличие поражений печени в рамках основной патологии рекомендована вакцинация против гепатита А и гепатита В.

1. Клинические рекомендации «Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона). Разраб.: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений», Автономная некоммерческая организация «Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов», Российское трансплантологическое общество. – 2024.
2. Подзолков В.И., Покровская А.Е. Трудности диагностики и лечения болезни Вильсона – Коновалова / Клиническая медицина. – 2017; 95(5): 465—470 .