Борьба с изменчивым врагом: старение иммунитета, вакцины и здоровое старение

npj Aging and Mechanisms of Disease (2018)4:1.

doi.org

Fighting against a protean enemy: immunosenescence, vaccines, and healthy aging

Giuseppe Del Giudice, Jörg J. Goronzy, Beatrix Grubeck-Loebenstein, Paul-Henri Lambert, Tomas Mrkvan, Jeffrey J. Stoddard, T. Mark Doherty

Увеличение численности пожилого населения представляют собой серьезные проблемы для систем здравоохранения во всем мире. Глобальное снижение рождаемости и смертности увеличили продолжительность жизни как в развитых, так и в развивающихся странах. Связанный с этим сдвиг в возрастной демографии требует новых подходов для обеспечения того, чтобы увеличение продолжительности жизни не происходило за счет оптимального качества жизни пожилых людей. Новые подходы должны учитывать ухудшающееся влияние возраста на функции органов и систем, а также внутренние и внешние (экологические) факторы, которые влияют на развитие этого ухудшения.

Старение характеризуется многогранными изменениями в иммунной системе, которые приводят к прогрессирующему снижению способности вырабатывать эффективные антитела, клеточного иммунного ответа против инфекций, а также эффективности вакцин. Это явление, называемое иммуностарением, является многофакторным: оно затрагивает обе ветви иммунной системы и может зависеть от генетических и внешних факторов, таких как питание, физические нагрузки, сопутствующие заболевания, физический и психический стресс, предыдущее воздействие микроорганизмов, токсинов и фармакологическое лечение (рис. 1). Следовательно, существующие формы иммуностарения являются многообразными, варьирующимися на популяционном и индивидуальном уровнях. Поэтому возникает концепция «биовозраста», призванная объяснить, что реальный возраст является не хронологическим, а биологическим.

Рисунок 1. Факторы, влияющие на иммуностарение. На старение влияют многогранные внешние и внутренние факторы, приводящие к прогрессирующему нарушению функций различных органов и систем, включая иммунную реактивность, что повышает риск восприимчивости к инфекционным заболеваниям и снижения ответа на вакцинацию.

Понимание вклада этих внутренних и внешних факторов может раскрыть механизмы, приводящие к прогрессирующему снижению иммуннокомпетентности с возрастом, и, как можно надеяться, определить способы замедления или противодействия этому процессу.

Вакцины представляют собой одно из самых мощных медицинских средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Национальные программы вакцинации оказались чрезвычайно успешными в снижении смертности и заболеваемости во всем мире: это снижение может достигать 100%, что очевидно в случае с натуральной оспой, тотальная ликвидация полиомиелита становится все ближе и ближе, а с корью успешно борются на региональном уровне. Однако текущие программы вакцинации в основном сосредоточены на снижении заболеваемости и смертности среди детей, а программам вакцинации взрослых уделяется мало внимания. Эффективные программы вакцинации взрослых, ориентированные на все возрастные группы, включая пожилых людей, сейчас актуальнее, чем когда-либо. Изменение демографической ситуации и значительное увеличение числа пожилых людей требуют разработки эффективных и безопасных вакцин, подходящих для взрослых и, в частности, для пожилых людей. Некоторые существующие вакцины рекомендуются для использования у пожилых людей, например, против гриппа, опоясывающего лишая, дифтерии, столбняка, коклюша, гепатита и пневмококковой инфекции. Однако их эффективность и охват часто бывают неоптимальными, особенно среди самой старшей части населения.

Недавний прогресс в иммунологии, молекулярной биологии и системной биологии решает многие проблемы, характеризующие стареющий иммунный ответ. Но иммунологические изменения часто изучаются изолированно, хотя проблема стареющего иммунного ответа требует междисциплинарных подходов ученых, эпидемиологов, клиницистов и лиц, принимающих решения в области общественного здравоохранения. Такой подход может создать концептуальную основу для содействия разработке более подходящих вакцин и стратегий для эффективной защиты стареющего населения. Важной целью являются инфекционные заболевания, причем не только из-за увеличившегося бремени и риска в этой возрастной категории, но и потому что вакцинация против них может потенциально снизить бремя некоторых неинфекционных заболеваний, таких как рак, сердечные и цереброваскулярные заболевания и т. д., тем самым увеличивая как продолжительность жизни пожилых людей, так и ее качество.

Обсуждение

Прогрессирующее старение населения во всем мире создает проблемы для систем здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах. За последние годы было выполнено много исследований в отношении явлений, характеризующих ослабление иммунологической компетентности, которое происходит во время старения, и некоторых механизмов, лежащих в основе более слабой реакции пожилых людей на инфекцию и/или вакцинацию. Хотя рекомендации по вакцинации пожилых людей существуют, их эффективность часто далека от оптимальной, в то время как требуются новые вакцины для охвата заболеваний, которые становятся все более и более опасными для стареющего населения, таких как респираторно-синцитиальный вирус человека (RSV), энтероколиты, вызванные Clostridium difficile, инфекции, возбудителями которых является Staphylococcus aureus, и другие бактериальные инфекции, устойчивые к антибиотикам. Исходя из того, что обсуждалось выше, необходимо решить следующие ключевые вопросы.

• Необходимы фундаментальные исследования для понимания механизмов, лежащих в основе иммунологических событий, происходящих во время старения, и особенно гетерогенности, обнаруженной среди пожилого населения — концепции «иммунобиографии» и «биовозраста». Текущие исследования сосредоточены на конкретных, узких целях, в то время как желателен более комплексный подход. Системные подходы вакцинологии могли бы пролить свет на несколько параметров одновременно и определить возможные биомаркеры эффективности вакцины или ее гипореактивности.
• Существует необходимость в проведении дополнительных исследований среди пожилых людей, включая системную вакцинологию, для подтверждения новых научных открытий и новых технологий, подходящих для разработки вакцин. Не все результаты, полученные в отношении здоровых взрослых, обязательно переносятся на пожилых людей. Даже самые последние примеры успешной вакцинации пожилых людей были основаны на знаниях о механизмах, полученных от более молодых иммунокомпетентных индивидумов, будь то люди или мыши. Исследования, подтверждающие эффективность вакцинации, проведенные в старших возрастных группах, улучшили бы нашу способность оптимизировать новые вакцины для противодействия снижению иммунной компетентности у пожилых людей. Как обсуждалось выше, адъюванты, такие как AS01, могут значительно активировать элементы врожденного (и, возможно, приобретенного) иммунитета. Эти эффекты могут лежать в основе высокой и длительной эффективности, продемонстрированной против опоясывающего герпеса даже у очень пожилых пациентов.

Понимание того, что пожилые люди отличаются друг от друга не только по своему генетическому коду, но и эти отличия зависят от окружающей среды и анамнеза перенесенных ранее инфекций/заболеваний, диеты, физической активности, сопутствующих заболеваний и фармакологических методов лечения (их иммунобиографии), может повлиять на результаты иммунологических анализов, которые мы проводим. Например, большая часть информации об иммунной реакции пожилых людей на вакцины поступает из исследований сезонной трехвалентной вакцины от гриппа, которую они могут получать каждый год. Это непрерывное воздействие способно, с одной стороны, помочь сформировать значительную иммунную память, которая будет включаться при очередной встрече с вирусом и/или вакциной, как предполагают недавние отчеты. С другой стороны, эта память может играть роль «импринтинга» или «обученного иммунитета», что способно еще больше снизить способность реагировать на новые варианты вируса. То же самое можно сказать и о других заболеваниях.

Наконец, большая часть того, что мы знаем об иммунном ответе на вакцинацию, взята из образцов крови, которые являются самыми простыми биологическими образцами для получения. Однако мало что известно о том, что происходит в мышцах, коже, региональных лимфатических узлах или эффекторных участках, таких как слизистая оболочка дыхательных путей. Можно ожидать, что изменения в этих анатомических структурах существенно повлияют на инициирующие и эффекторные звенья иммунного ответа, вызванного вакцинами, вводимыми пожилым людям. Конкретная роль, которую играют эти изменения, требует дальнейших исследований, чтобы получить полное представление о задействованных механизмах.

В заключение следует отметить, что комплексный подход к лучшему пониманию старения и здоровья, а также того, как вакцины могут помочь преодолеть некоторые проблемы иммуностарения, является основой, позволяющей населению достичь здорового старения и лучшего качества жизни.