50-летний путь в разработке лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы

npj Aging | (2025) 11:41.

doi.org

A 50-year journey in the development of treatment for benign prostatic hyperplasia

Andrew V. Schally, George Theodoropoulos, Wei Sha, Irving Vidaurre, Medhi Wangpaichitr

Недавние исследования подчеркивают решающую роль гормональной регуляции при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и терапевтические перспективы антагонистов гормона роста–рилизинг-гормона (GH-RH). Заболеваемость ДГПЖ у пожилых мужчин удвоилась за три десятилетия, что обусловлено увеличением предстательной железы и симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП). Связанные со старением изменения в биологии GH-RH и рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, или гонадотропин-рилизинг-гормон (LH-RH) способствуют ДГПЖ через гормональные и воспалительные процессы. Традиционные методы лечения обеспечивают симптоматическое облегчение, но часто не могут предотвратить прогрессирование заболевания. В этом обзоре рассматривается 50-летняя обширная разработка аналогов пептидов LH-RH и GH-RH от открытия до доставки и их потенциал в лечении ДГПЖ. В доклинических исследованиях антагонисты LH-RH уменьшили объем простаты, улучшили СНМП и модулировали воспаление, опосредованное NF-κB и IGF-I. Для подтверждения эффективности и безопасности антагонистов необходимы клинические испытания. Учитывая влияние ДГПЖ на общественное здравоохранение среди пожилых людей, и особенно среди стареющих ветеранов, включение антагонистов LH-RH в стратегии лечения может обеспечить достижение терапевтических успехов, основанных на точности.

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — это прогрессирующее увеличение предстательной железы и стромальных тканей, приводящее к симптомам нижних мочевыводящих путей (СНМП), которые значительно влияют на качество жизни, особенно среди пожилых людей. Распространенность ДГПЖ увеличивается с возрастом, поражая ~20% мужчин в возрасте 40 лет и до 70% мужчин в возрасте 60 лет. За последние три десятилетия (1990–2021 гг.) глобальная заболеваемость ДГПЖ резко возросла с ~6,5 миллионов до 13,5 миллионов новых случаев в год, что подчеркивает острую необходимость в эффективных вариантах лечения.

Современные методы лечения, включая адреноблокаторы (например, теразозин) и ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид), обеспечивают облегчение симптомов, но не полностью устраняют основную патофизиологию заболевания. Для пациентов с тяжелой формой ДГПЖ хирургическое вмешательство, в первую очередь трансуретральная резекция простаты (ТУРП), остается стандартным подходом. Однако сохранение неудач лечения и прогрессирующий характер ДГПЖ подчеркивают необходимость новых терапевтических стратегий.

Имеются существенные доказательства, подтверждающие гормонозависимую природу ДГПЖ при старении. Высвобождающий LH-RH и высвобождающий GH-RH играют решающую роль в регуляции секреции гормона роста (ГР) и участвуют в процессах, связанных со старением. В процессе старения происходит снижение секреции ГР, что приводит к снижению анаболических эффектов, увеличению ожирения и снижению мышечной массы. Этот гормональный сдвиг способствует слабости, метаболической дисфункции и снижению общей физиологической устойчивости. Кроме того, связанные со старением изменения в сигнализации LH-RH и GH-RH могут влиять на воспалительные процессы и прогрессирование возрастных заболеваний, включая ДГПЖ.

Экспериментальные и клинические исследования показывают, что аналоги GH-RH и LH-RH играют решающую роль в регуляции увеличения простаты. Клетки простаты экспрессируют рецепторы для этих гипоталамических гормонов, которые могут либо стимулировать гиперплазию, либо блокироваться антагонистами для уменьшения размера простаты и ее воспаления. Недавние исследования продемонстрировали, что антагонисты GH-RH не только уменьшают объем простаты, но и оказывают мощное противовоспалительное действие, что делает их перспективными кандидатами для лечения ДГПЖ.

В целом, старение способствует ДГПЖ, изменяя гормональный баланс, усиливая воспаление и способствуя ремоделированию ткани простаты. В этом обзоре представлена историческая и научная перспектива эволюции гормональной терапии ДГПЖ, с упором на разработку антагонистов LH-RH и GH-RH. Мы обсуждаем их молекулярные механизмы, терапевтический потенциал и необходимость дальнейших клинических исследований для оптимизации их применения в лечении ДГПЖ.

Заключение

Значительный прогресс был достигнут во всем мире различными исследователями, лабораториями и фармацевтическими компаниями в понимании гормональной регуляции ДГПЖ, при этом аналоги LH-RH и GH-RH становятся перспективными терапевтическими вариантами. В то время как аналоги LH-RH широко использовались при раке предстательной железы и изучались при лечении ДГПЖ путем снижения уровня андрогенов, антагонисты GH-RH предлагают особый механизм, ингибируя факторы роста, воспалительные пути и клеточную сигнализацию, участвующую в увеличении простаты. Этот обзор поддерживает концепцию о том, что пептиды могут быть эффективно разработаны и доставлены в организм и что антагонисты GH-RH значительно уменьшили объем клеток простаты и снизили вес простаты при экспериментальной ДГПЖ. Эти эффекты были достигнуты посредством прямого ингибирующего действия на простатические рецепторы GH-RH, о чем свидетельствует значительное тканеспецифическое снижение уровня NF-κB/p50, циклооксигеназы-2 и андрогеновых рецепторов, а также изменения в экспрессии более 90 генов, связанных с ростом, воспалением и передачей сигнала. Наблюдаемые результаты подтверждают потенциал антагонистов GH-RH как жизнеспособного терапевтического варианта для ДГПЖ, особенно при использовании в сочетании с другими методами лечения и, возможно, с антагонистами LH-RH.

Будущие исследования

Многообещающие результаты этого исследования предлагают несколько направлений для последущего изучения биологии ДГПЖ, LH-RH и GH-RH в группах старения. Данные, полученные нами и другими исследователями, подтверждают применение антагонистов GH-RH в сочетании с другими методами лечения в качестве простого обоснования для исследования в клинических условиях ДГПЖ. Расширяя это обоснование, дальнейшие исследования должны оценить влияние комбинирования антагонистов GH-RH с другими терапевтическими средствами, такими как антагонисты LH-RH и антагонисты бомбезина, на ДГПЖ. Такой подход может потенциально усилить терапевтические преимущества при ДГПЖ и уменьшить объем простаты более эффективно, чем монотерапия.

Дополнительные детали молекулярных механизмов действия и эффектов антагонистов GH-RH могут быть выяснены с помощью механистических исследований. Эти исследования должны глубже изучить молекулярные механизмы, посредством которых антагонисты GH-RH оказывают свои антипролиферативные и противовоспалительные эффекты. Это включает в себя понимание задействованных сигнальных путей и выявление биомаркеров, которые могут предсказать реакцию на лечение у пожилых людей. С общей доступностью значительно улучшенного молекулярного тестирования / молекулярной патологии, недоступной, когда эта работа началась 50 лет назад, мы можем тестировать молекулы, которые могут быть связаны с улучшенными результатами лечения. Конечно, сбор и анализ тканей также может предоставить более подробную информацию о тканеспецифичных молекулярных эффектах этих пептидов. Это

Учитывая положительные доклинические результаты и рост стареющего населения, крайне важно продвигать антагонисты GH-RH в клинические испытания для улучшения результатов ДГПЖ. Это направление поможет определить безопасность, оптимальную дозировку и эффективность, а также выявить любые потенциальные побочные эффекты с помощью комплексных токсикологических исследований.

Мы также предлагаем расширенные применения антагонистов GH-RH, исследуя их потенциальное использование при других гормонально-зависимых состояниях и злокачественных новообразованиях, таких как заболевания легких. Специфичность, связанная с тканями и показаниями, может быть обнаружена при исследованиях рака легких и фиброза легких. Способность антагонистов подавлять рост и воспаление предполагает, что они могут быть полезны при лечении других расстройств, характеризующихся схожими патофизиологическими механизмами.

Рисунок 1. Влияние GH-RH и LH-RH на развитие ДГПЖ. A GH-RH и LH-RH секретируются гипоталамусом, связываясь с рецепторами гипофиза и стимулируя секрецию GH и LH. B Клетки предстательной железы экспрессируют рецепторы GH-RH и LH-RH, таким образом, GH-RH и LH-RH могут стимулировать развитие гиперплазии простаты. C Лечение агонистами/антагонистами GH-RH или агонистами/антагонистами LH-RH может привести к уменьшению размера простаты и воспаления.

Рисунок 2. Терапевтическая схема применения аналогов GH-RH и LH-RH для блокирования развития ДГПЖ. Внедрение аналогов GH-RH и LH-RH в клиническую практику может произвести революцию в лечении ДГПЖ, предоставив эффективную нехирургическую альтернативу для пациентов с прогрессирующим заболеванием.