Взаимосвязь ожирения и метаболизма железа, глюкозы и жиров

International Journal of Obesity (2023) 47:554–563.

doi.org

Iron, glucose and fat metabolism and obesity: an intertwined relationship

Catriona Hilton, Rugivan Sabaratnam, Hal Drakesmith, Fredrik Karpe

Знакомство

Существует двунаправленная взаимосвязь между метаболизмом жировой ткани и регуляцией железа. Общее количество жировой ткани в организме, ее распределение и физические нагрузки влияют на уровень железа и компоненты системы регуляции уровня железа, включая гепсидин и эритроферрон. И наоборот, запасы железа в организме и тканях связаны с жировой массой и распределением жира, а также с метаболизмом глюкозы и липидов в жировой ткани, печени и мышцах. Манипуляции с белками, регулирующими содержание железа, – эритроферроном и эритропоэтином – влияют на метаболизм глюкозы и липидов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что накопление и метаболизм железа могут играть определенную роль в развитии метаболических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемию и неалкогольную жировую болезнь печени. В этом обзоре мы обобщаем современное понимание взаимосвязи между гомеостазом железа и метаболическими заболеваниями.

Взаимосвязанные цепи железа и метаболического гомеостаза

С учетом большого спектра клеточных белков, требующих железа для правильной трансформации энергии, неудивительно, что доступность железа влияет на транспортировку и хранение питательной энергии, например, для гомеостаза глюкозы и липидов. В этом обзоре мы рассмотрим доказательства, свидетельствующие о том, что корни гомеостаза железа и энергетического обмена эволюционировали и стали тесно связанными друг с другом. Можно предположить, что метаболизм энергетических субстратов и восприятие железа взаимно регулируются, чтобы обеспечить доступность железа для эффективного использования энергии и, в случае ее избытка, для достаточного накопления энергии. Мы увидим, как компоненты железо- и эритропоэтических путей также экспрессируются в жировой ткани (АТ), эндокринных железах и поджелудочной железе и как они модулируют накопление жира в организме и гомеостаз глюкозы и липидов, а также как ожирение, глюкоза и липиды могут модулировать гомеостаз железа. Эта совместная регуляция может обеспечить страховочную сетку для обеспечения тканей железом в периоды голодания, но в контексте метаболического расстройства эта связь может быть нарушена и стать контрпродуктивной. В равной степени заболевания, характеризующиеся избытком железа, приводят к метаболическим нарушениям.

Регулирование абсорбции и транспортировки железа

У человека железо необходимо для эритропоэза, для образования миоглобина, для переноса кислорода в мышцы, защиты организма, репликации и восстановления ДНК, для многочисленных метаболических ферментов и для производства митохондриальной энергии. При этом избыток железа токсичен: двухвалентное железо образует высокореактивные гидроксильные свободные радикалы в результате реакции Фентона, которые вызывают повреждение клеточных компонентов, включая липиды, ДНК и белки, что в конечном счете приводит к повреждению тканей. Баланс железа имеет решающее значение для оптимального функционирования клеток. Как истощение железа, так и его избыток негативно влияют на окислительное фосфорилирование митохондрий.

Механизмы, регулирующие абсорбцию, хранение и высвобождение железа, представлены на рис. 1. Поскольку у человека нет регулируемого механизма выведения железа, его поступление из пищевых источников должно тщательно регулироваться, чтобы сбалансировать потери. Макрофаги и гепатоциты обладают повышенной способностью накапливать железо и действуют как буфер запасов железа. Железо может быть высвобождено из запасов и экспортировано из клеток с помощью транспортера ферропортина.

Изображение используется согласно лицензии Shutterstock.

Рисунок. 1. Краткое описание регуляции железа в организме

Гепсидин, вырабатываемый в основном гепатоцитами, снижает отток железа из клеток и абсорбцию железа из двенадцатиперстной кишки за счет снижения стабильности транспортера ферропортина (зеленого цвета). Гепсидин в основном регулируется через сигнальный путь костного морфогенного белка (BMP)/SMAD. Воспалительный цитокин интерлейкин-6 (IL-6) индуцирует гепсидин. В ответ на клеточную гипоксию почки выделяют эритропоэтин (EPO), который стимулирует эритропоэз и выработку эритроферрона из эритробластов. Эритроферрон ингибирует высвобождение гепсидина, тем самым увеличивая абсорбцию железа и высвобождение железа из запасов.

Гепсидин является железорегулирующим пептидным гормоном, который вырабатывается в основном гепатоцитами и считается главным регулятором гомеостаза железа. В меньшей степени он экспрессируется другими тканями, включая β-клетки поджелудочной железы и жировую ткань (АТ). Он высвобождается в ответ на повышение насыщения железом трансферрина плазмы, увеличение запасов железа в печени или воспаление и отрицательно влияет на снижение доступности железа, вызывая деградацию транспортера ферропортина, тем самым уменьшая поглощение железа энтероцитами и ингибируя высвобождение железа из макрофагов и запасов селезенки. Гепсидин в основном регулируется через сигнальный путь BMP/SMAD. Костные морфогенные белки (BMP) фосфорилируют SMAD1/5/8, которые при связывании с SMAD4 транслоцируются в ядро для активации генов-мишеней, включая гепсидин. Воспалительный цитокин интерлейкин (IL)-6 индуцирует гепсидин путем фосфорилирования STAT3. В ответ на инфекцию или воспаление гепсидин повышается, в результате чего железо изолируется для защиты от сидерофильных бактерий. В ответ на острое кровотечение или эритропоэтический стресс эритроферрон (ERFE) вырабатывается и высвобождается эритроидными прогениторными клетками костного мозга. ERFE ингибирует высвобождение гепсидина, воздействуя на путь BMP, тормозя абсорбцию железа и высвобождая его и поставляя больше железа для синтеза гемоглобина.

Уровень железа при ожирении

Еще в 60-х годах прошлого века было признано, что люди с ожирением имеют более низкий уровень сывороточного железа. Дети и подростки с избыточной массой тела и ожирением в два раза чаще страдают дефицитом железа, при этом распространенность дефицита железа увеличивается с увеличением индекса массы тела (ИМТ). У беременных женщин с ожирением нарушена абсорбция железа на поздних сроках беременности, а у их потомства снижены запасы железа в возрасте шести месяцев. Взрослые с ожирением также подвержены более высокому риску дефицита железа, который часто встречается у пациентов, направленных на бариатрическую операцию. Отчасти это можно объяснить особенностями питания. «Двойное бремя» избыточного веса и ожирения с сопутствующим недоеданием и дефицитом микроэлементов общепризнано как проблема общественного здравоохранения. Тем не менее, люди с ожирением имеют более высокий уровень гепсидина, который повышается вместе с увеличением ИМТ, что означает, что более низкие параметры сывороточного железа не являются пищевыми.

Помимо абсолютного ожирения, распределение жира в организме также связано с параметрами железа. Поперечные исследования показали, что насыщение трансферрина отрицательно коррелирует с ИМТ и ниже у мужчин и женщин с ожирением и увеличенной окружностью талии, чем у пациентов с ожирением, но с меньшей окружностью талии. Сывороточное железо отрицательно коррелировало с окружностью талии у латиноамериканских женщин (но не мужчин), а ферритин положительно коррелировал с соотношением талии и бедер (WHR) независимо от ИМТ и с площадью висцерального жира, а также с соотношением талии и бедер у здоровых мужчин. В другом исследовании женщины с избыточным весом или ожирением и центральным ожирением имели более высокий уровень гепсидина, более низкую насыщенность трансферрина и нарушение абсорбции дополнительного (но не диетического) железа. Гиноидная жировая масса не имеет связи с метаболизмом железа. Возможным механизмом, с помощью которого центральное ожирение оказывает такое влияние на статус железа, может быть его связь с системным воспалением низкой степени. IL-6 активирует гепсидин непосредственно через печеночную передачу сигналов STAT3 в печени. Интересно, что экспрессия гепсидина в АТ также увеличивается при ожирении. Половой гормон эстроген тесно связан с распределением жира в организме и напрямую подавляет гепсидин, возможно, повышая абсорбцию железа, чтобы компенсировать потерю железа во время менструации.

Ожирение – воспалительное состояние, характеризующееся хронической активацией неспецифической иммунной системы низкой степени выраженности. Переедание и ожирение приводят к переключению местных иммунных клеток на воспалительный фенотип с повышенной секрецией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), IL-1 и IL-6. Низкодифференцированное системное воспаление, ассоциированное с ожирением, способствует развитию метаболических заболеваний, связанных с ожирением.

Бариатрическая операция является моделью быстрой потери веса, и в нескольких исследованиях изучалось временное ее влияние на регуляцию железа. В когорте из 20 женщин в постменопаузе бариатрическая хирургия привела к снижению ИМТ в среднем с 48 кг/м2 до 40 кг/м2, сопровождаясь снижением С-реактивного белка (СРБ) с 11 мг/л до 6 мг/л через 6 месяцев. Уровень гепсидина в сыворотке крови упал до трети от исходного уровня. Это было связано со снижением уровня рецепторов трансферрина в сыворотке крови и повышением концентрации гемоглобина. Потеря веса, вызванная бариатрической операцией, приводит к улучшению абсорбции железа у людей с его дефицитом, но, по-видимому, не изменяет абсорбцию железа у людей с достаточными запасами железа. При АТ потеря веса, вызванная бариатрической хирургией, привела к увеличению экспрессии трансферрина и снижению экспрессии рецептора трансферрина, ферритина и ферропортина.

Животные модели позволяют нам исследовать временную связь между железом и развитием резистентности к инсулину более контролируемым образом. У мышей, получавших пищу с высоким содержанием жиров, развитие инсулинорезистентности предшествовало развитию нарушенного метаболизма железа в печени и висцеральной АТ (VAT).

У мышей диета, богатая железом, привела к уменьшению размера адипоцитов и уменьшению массы эпидидимальной АТ (мышиного эквивалента VAT) без изменения подкожной массы АТ, с последующим влиянием на резистентность к инсулину и триглицериды. Однако, с другой стороны, у мышей, получавших железо в хелатной форме, наблюдалось специфическое уменьшение количества эпидермального жира, сопровождавшееся уменьшением воспаления и инфильтрации макрофагов.

Метаболический эффект пищевой нагрузки железом может зависеть от наличия сопутствующего ожирения. У мышей с ожирением диета с низким содержанием железа или хелатная терапия железом защищали от недостаточности β-клеток и резистентности к инсулину, а также снижали уровень триглицеридов, но эти эффекты не воспроизводились у мышей с нормальным весом. Этот фенотип был противоположен тому, который наблюдался при гемохроматозе человека, заболевании, связанном с содержанием железа.

Нагрузка железом оказывает местное воздействие на АТ. При острой перегрузке железом, по-видимому, АТ более чувствительна к накоплению железа, чем печень. В мышиной модели, где адипоциты селективно становились железодефицитными из-за специфической для адипоцитов делеции рецептора трансферрина-1, паховая и бурая АТ уменьшались в массе за счет апоптоза. Впоследствии мыши были защищены от ожирения, вызванного пищей с высоким содержанием жиров, и метаболического ухудшения, о чем свидетельствует улучшенная чувствительность к инсулину и защита от стеатоза печени. Адипоциты дифференцируются от предшественников мезенхимальных стволовых клеток. Перегрузка железом влияет на баланс дифференцировки остеобластов и остеокластов (полученных от тех же предшественников, что и преадипоциты), хотя пока неясно, как это связано с адипогенезом. В исследовании in vitro с использованием адипоцитов крыс инкубация с трансферрином или железом усиливала липолиз и снижала поглощение глюкозы.

На высвобождение адипокина влияет гомеостаз железа. Острая перегрузка железом in vitro и in vivo у мышей приводит к снижению экспрессии адипонектина и лептина. И наоборот, флеботомия у людей с гиперферритинемией и нарушением толерантности к глюкозе вызывала повышение адипонектина. Известно, что адипонектин связан с липидным профилем, хотя остается неясным, является ли это причинно-следственной связью. Острая перегрузка железом привела к повышению уровня триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, а также к снижению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что было частично смягчено лечением адипонектином и лептином, что позволяет предположить, что другие механизмы также имеют значение.

В равной степени, помимо влияния железа на высвобождение адипокина, лептин также стимулирует высвобождение гепсидина в печени через сигнальный путь JAK2/STAT3.

У мышей окрашивание берлинской лазурью показало, что запасы железа сосредоточены в макрофагах, причем субпопуляция имеет повышенное содержание железа и повышенную экспрессию генов, участвующих в круговороте железа. Макрофаги АТ важны для определения гомеостаза АТ и метаболических последствий ожирения. Известно, что макрофаги селезенки вносят основной вклад в системный уровень железа путем фагоцитозирования и высвобождения железа. В АТ существует субпопуляция М2 (противовоспалительных) макрофагов, которые богаты железом и могут поглощать избыток железа и высвобождать его в ответ на локальный дефицит. Они защищают АТ от перегрузки железом. Существует гипотеза с накапливающимися доказательствами того, что они могут помочь контролировать уровень железа в микросреде. При ожирении происходит сдвиг полярности макрофагов в сторону более воспалительного фенотипа М1. Также наблюдается меньшее количество макрофагов М2, участвующих в циклировании железа, и у тех, что присутствуют, нарушена способность усваивать железо. Нарушение способности макрофагов АТ к связыванию железа при ожирении приводит к накоплению железа в АТ и дефициту железа в печени, а также к повышенному содержанию ферритина и трансферрина. Гены, отвечающие за выработку железа в макрофагах, также страдают при обработке насыщенными жирными кислотами in vitro.

Наконец, железо жизненно важно для функционирования митохондрий. Митохондрии являются внутриклеточными органеллами, которые необходимы для энергетического обмена, но также играют разнообразную роль в клеточном апоптозе, аутофагии, росте клеток и иммунитете. Разные ткани имеют разную плотность митохондрий; белая АТ имеет мало митохондрий, что отражает ее роль в качестве резервуара для хранения энергии. Как дефицит железа, так и избыток железа могут вызывать повреждение и дисфункцию митохондрий.

MitoNEET — это митохондриальный белок, расположенный во внешней митохондриальной мембране. Он регулирует перенос железа в митохондрии, выступая в качестве ограничивающего этапа для цепи переноса электронов. У мышей с жировой тканеспецифической гиперэкспрессией mitoNEET наблюдалось массивное расширение жировой ткани, но с сохранением чувствительности к инсулину.

В отличие от белых адипоцитов, бурые и бежевые адипоциты важны для термогенеза и поэтому имеют высокую плотность митохондрий. Депо бурых адипоцитов было идентифицировано как у людей, так и у животных. Потребность бурой АТ в железе выше, чем белой АТ, и увеличивается при стимуляции бурых адипоцитов, а доступность железа имеет решающее значение для дифференцировки бурых/бежевых адипоцитов.

Потребление и запасы железа могут влиять на массу тела, изменяя скорость основного метаболизма. У людей и животных с дефицитом железа нарушаются обмен глюкозы и терморегуляция. Гипоталамус играет решающую роль в аппетите и регуляции приема пищи. Интересно, что у людей с ожирением отложение железа в гипоталамусе больше, чем у здоровых людей из контрольной группы, и это коррелирует с уровнем железа в печени. Дефицит железа связан со снижением аппетита, в то время как прием добавок железа связан с повышением аппетита у детей.

Переизбыток или дефицит железа также регулирует лептин с последующим влиянием на аппетит и потребление пищи. Дефицит железа связан со снижением функции щитовидной железы. Железодефицитная анемия также связана со снижением высвобождения инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), хотя менее ясно, связано ли это с анемией или с дефицитом железа как таковым.

Помимо метаболической дисфункции, наблюдаемой при железонагрузочных заболеваниях, существует связь между запасами железа в физиологическом диапазоне и риском развития СД2. Диабет может быть вызван относительным дефицитом инсулина часто в условиях резистентности к инсулину. В обсервационном исследовании с участием более 6000 мужчин и женщин более высокие уровни ферритина натощак были связаны как с нарушением функции β-клеток поджелудочной железы, так и со снижением чувствительности к инсулину. Аналогичным образом, диабет, ассоциированный с талассемией и гемохроматозом, вызван как дефицитом инсулина, так и резистентностью к инсулину.

Наряду с доказательствами того, что нагрузка железом и аспекты регуляторного пути железа влияют на метаболизм глюкозы и липидов, есть также данные, свидетельствующие о том, что глюкоза и инсулин напрямую влияют на метаболизм железа. У людей наблюдаются быстрые изменения гомеостаза железа в ответ на пероральный прием глюкозы. Уровень гепсидина повышается, а уровень сывороточного железа падает в пределах 180 мин. Метаболомические исследования показали, что перегрузка железом влияет на несколько метаболических путей. На мышиной модели пищевая перегрузка железом изменила несколько метаболических путей в периферической крови и печени, связанных с гомеостазом глюкозы и циклом Кребса, что предположительно является компенсаторной реакцией на повышенный окислительный стресс.

Было показано, что инсулин сам по себе вызывает индукцию гепсидина в β-клетках поджелудочной железы и в гепатоцитах. И наоборот, стрептозотоцин-индуцированная недостаточность β клеток у крыс вызывала снижение высвобождения гепсидина в печени, сопровождающееся усилением абсорбции железа в кишечнике и повышенным отложением железа в печени, что может быть механизмом отложения железа, часто наблюдаемого при сахарном диабете. Инсулин может играть роль в распределении запасов железа между тканями. Инсулин стимулирует поглощение железа адипоцитами, вызывая перераспределение рецепторов трансферрина на поверхность клетки.

Помимо инсулина, другие лекарства от диабета также могут влиять на метаболизм железа.

Иммуноэлектронная микроскопия показала, что гепсидин содержится исключительно в инсулинсодержащей секреторной грануле в β-клетке и регулируется концентрацией железа. При гемохроматозе отложение железа в поджелудочной железе ограничено β-клетками и коррелирует со снижением плотности секреторных гранул, повышением окислительного стресса β-клеток и апоптоза. Форсированная экспрессия гепсидина частично спасала клетки от связанных с глюкотоксичностью нарушений синтеза инсулина. Возможно, что местное высвобождение гепсидина обеспечивает адекватное снабжение железом и защищает β-клетку от перегрузки железом и, следовательно, токсичности в контексте гипергликемии.

Выводы

В этом обзоре мы обобщили сложную двунаправленную взаимосвязь между метаболизмом железа, с одной стороны, и метаболизмом жиров, глюкозы и липидов, с другой. Изменения в статусе железа и метаболизме, как патологические, так и в пределах нормального физиологического диапазона, влияют на отложение и распределение жира, а также на метаболический риск. В равной степени глюкоза, липиды и инсулин влияют на пути регуляции железа. Возможно, что эти пути переплетались в ходе эволюции, чтобы поддерживать достаточные запасы железа в периоды дефицита питательных веществ, и наоборот. Детальное понимание механизмов, связывающих метаболизм железа и метаболический риск, может послужить основой для будущих терапевтических вмешательств.