Старение клеток при кардиометаболических заболеваниях

npj Aging | (2024) 10:46.

doi.org

Cell senescence in cardiometabolic diseases

Mandy O. J. Grootaert

Клеточное старение причастно ко многим возрастным патологиям, включая атеросклероз, сердечную недостаточность, возрастное ремоделирование сердца, диабетическую кардиомиопатию и метаболический синдром. Здесь мы рассмотрим характеристики стареющих клеток и их эндогенных регуляторов, а также обобщим метаболические стрессоры, которые вызывают старение клеток. Мы обсудим доказательства старения клеток в начале и в процессе прогрессирования нескольких кардиометаболических заболеваний и терапевтический потенциал антивозрастной терапии.

Клеточное старение — это биологическое явление, при котором клетки перестают делиться. Несмотря на это состояние необратимой остановки роста, стареющие клетки остаются жизнеспособными и метаболически активными. Действительно, стареющие клетки характеризуются отчетливыми изменениями в морфологии, экспрессии генов и функции. Например, клетки приобретают уплощенную форму и часто проявляют устойчивость к апоптозу из-за повышения регуляции антиапоптотических белков, таких как Bcl-2. Измененная экспрессия генов также может приводить к секреции различных сигнальных молекул, таких как провоспалительные цитокины, хемокины, факторы роста и протеазы, вместе известные как SASP (секреторный фенотип, связанный со старением). Было общепризнано, что стареющие клетки играют ключевую роль в патологических процессах и возрастных заболеваниях, таких как сердечно-сосудистые, диабет, нейродегенерация и легочный фиброз, и предполагается, что это, по крайней мере, частично вызвано хронической и провоспалительной природой SASP. Однако следует отметить, что стареющие клетки не всегда вредны. Они также играют полезную роль в развитии, заживлении ран и восстановлении тканей. Через свой SASP стареющие клетки секретируют факторы, которые привлекают иммунные клетки или ограничивают фиброз, чтобы помочь в восстановлении тканей. Однако с возрастом количество стареющих клеток в организме человека увеличивается, но пока не до конца понятно, связано ли это с увеличением генерации стареющих клеток и/или отражает ли это снижение способности стареющей иммунной системы очищать эти клетки. В этом обзоре мы обсудим воспалительные и метаболические характеристики стареющих клеток, их метаболические индукторы и эндогенные регуляторы, их роль в кардиометаболических заболеваниях и то, как на них можно воздействовать терапевтически.

На сегодняшний день не существует ни одного специфического маркера клеточного старения. Таким образом, нам необходимо использовать комбинацию маркеров для идентификации стареющих клеток. Помимо первоначального наблюдения Леонарда Хейфлика о том, что прогрессирующая потеря теломер приводит к постоянной остановке клеточного цикла, клеточное старение может быть вызвано различными формами повреждения ДНК, включая двухцепочечные разрывы (DSB) в глобальной или теломерной ДНК, вызванные несколькими индукторами, такими как окислительный стресс, радиация или химиотерапия. Таким образом, клеточное старение можно разделить на три подтипа: репликативное старение (из-за укорочения теломер), старение, вызванное онкогенами (например, вызванное активацией онкогенов) и старение, вызванное стрессом (например, вызванное окислительным стрессом, химиотерапией). Необратимая остановка роста регулируется активацией ингибиторов клеточного цикла, таких как белок-супрессор опухолей p53 и ингибиторы циклин-зависимой киназы p16INK4a и p21Cip1. Как p16, так и p53/p21 могут быть вовлечены в различные формы старения клеток. SAβG, сокращение от senescence-associated beta-galactosidase, является еще одним маркером старения клеток, который часто (исключительно) используется для идентификации стареющих клеток, однако при использовании SAβG in vitro и in vivo необходимо соблюдать осторожность. До сих пор было известно, что SAβG является надежным маркером для обнаружения стареющих эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток, но он может давать ложноположительное окрашивание в клетках с высоким содержанием лизосом. Например, было обнаружено, что макрофаги, полученные из костного мозга, после 7 дней культивирования показывают 96% SAβG+, будучи при этом высоко пролиферативными, что делает SAβG неподходящим маркером старения макрофагов. Это означает, что нужно быть осторожным при применении окрашивания SAβG на богатых макрофагами тканях, таких как атеросклеротические бляшки, сердце с кардиомиопатиями (например, миокардитом) и жировая ткань. Два независимых исследования показали, что макрофаги, полученные из костного мозга, также экспрессируют высокие уровни p16 при дифференциации, даже когда они пролиферативны, что указывает на то, что как SAβG, так и p16 не подходят для определения старения макрофагов. В этом плане пока не обнаружено ни одного фактора SASP, который бы маркировал исключительно стареющие клетки. Действительно, все традиционные факторы SASP (например, IL6, TNFα) могут быть выражены активированными макрофагами, другими лейкоцитами или другими (умирающими) клетками, которые не являются стареющими. На сегодняшний день неизвестно, сколько стареющих клеток присутствует в любой данной ткани, однако частота оценивается как довольно низкая. Тем не менее, большинство исследований in vivo используют только SAβG в качестве маркера старения и сообщают об активности SAβG в диапазоне от нескольких процентов до более 20% в атеросклеротических тканях. В крысиной модели диастолической сердечной недостаточности 20% иммунных клеток в сердце были положительными по SAβG по сравнению с 10% эндотелиальных клеток. Таким образом, отсутствие четкой оценки количества стареющих клеток в старой или больной ткани затрудняет определение истинного влияния старения клеток на старение и болезни.

Рисунок 1. Метаболические индукторы старения клеток

Метаболические стрессоры, такие как липотоксичность, гипергликемия и потеря NAD+, вызывают старение клеток. Потеря NAD приводит к снижению активности сиртуинов. Сиртуины обладают множеством антивозрастных эффектов, поскольку способствуют восстановлению повреждений ДНК, контролируют энергетический обмен и оказывают противовоспалительное действие. Окислительный стресс (т. е. накопление ROS – АФК, активных форм кислорода) способствует старению клеток в основном за счет повреждения ДНК. Дисфункция митохондрий ускоряет старение в результате увеличения образования ROS и накопления окислительных повреждений митохондриальной ДНК. В некоторых случаях MiDAS происходит независимо от ROS, вызванных снижением соотношения NAD+/NADH. Дефектная аутофагия, а также дефектная митофагия могут привести к старению клеток. Активация mTOR способствует старению клеток, контролируя SASP и энергетический обмен митохондрий, тогда как ингибирование mTOR задерживает многие аспекты старения клеток, которые могут зависеть от активации аутофагии. mTOR – мишень рапамицина у млекопитающих, NAD – никотинамидадениндинуклеотид.

Заключение

Старение клеток — многогранный биологический процесс, который имеет обширные последствия как для нормальных физиологических функций, так и для возрастных (кардиометаболических) заболеваний. Хотя появляется все больше доказательств того, что старение клеток способствует возникновению и/или прогрессированию многих кардиометаболических заболеваний, многое еще неизвестно. Например, частота стареющих клеток в пораженной ткани неизвестна, в основном из-за того, что у нас нет специфического (in vivo) маркера старения клеток. Оценка паракринных эффектов старения клеток необходима для понимания более широких последствий распространения стареющих клеток при заболевании, а то, как метаболические стрессоры влияют на SASP и паракринное старение, в значительной степени неизвестно. Более того, роль старения клеток при HFpEF и диабетической кардиомиопатии, в отличие от атеросклероза, мало изучена. Предполагается, что патологическое влияние старения клеток (по крайней мере, частично) вызвано хронической и провоспалительной природой SASP, однако это еще предстоит доказать. Более глубокое понимание старения клеток приведет к инновационным стратегиям лечения возрастных кардиометаболических заболеваний и содействию здоровому старению. С возрастом количество стареющих клеток в организме человека увеличивается, но на сегодняшний день неясно, связано ли это с увеличением генерации стареющих клеток и/или отражает ли это снижение способности стареющей иммунной системы очищать эти клетки. Знание этого поможет нам в дальнейшем определить эффективные стратегии борьбы со старением.