Ингибиторы SGLT2 как новый подход терапии сенолитиками

npj Aging | (2025) 11:35

doi.org

SGLT2 inhibitors as a novel senotherapeutic approach

Zeynep Elif Yesilyurt-Dirican, Ce Qi, Yi-Chian Wang, Annika Simm, LauraDeelen, Alia Hafiz Abbas Gasim, Fiona Lewis-McDougall, Georgina M. Ellison-Hughes

В 1960-х годах Хейфлик и Мурхед продемонстрировали, что человеческие фибробласты обладают ограниченной способностью к пролиферации. Это явление, известное как репликативное старение, связано с укорочением теломер или повреждением и активацией ингибиторов клеточного цикла, таких как p53/p21 CIP1/WAF1 или p16 INK4a/Rb. Старение играет важную роль в регуляции таких процессов, как подавление опухолей, эмбриональное развитие и заживление ран. Оно может быть вызвано активацией онкогенов, окислительным стрессом, радиацией или эпигенетическими изменениями в дополнение к повреждению теломер. Стареющие клетки остаются метаболически активными и не подвергаются апоптозу. Это состояние «зомби-клеток» характеризуется секрецией провоспалительных цитокинов, факторов роста и протеаз, известных как секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP), который проявляет как аутокринное, так и паракринное действие. Стареющие клетки создают провоспалительную микросреду через свой SASP, что может оказывать пагубное воздействие на соседние клетки. Стареющие клетки накапливаются в тканях и органах, что способствует хроническим расстройствам, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет, рак и метаболический синдром.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) представляют собой новый класс противодиабетических препаратов, нацеленных на SGLT2, расположенный в проксимальных канальцах почек. SGLT2 отвечают за около 80–90% реабсорбции глюкозы почками, снижают уровень глюкозы в крови, подавляя реабсорбцию глюкозы почками. Помимо своего противодиабетического эффекта, ингибиторы SGLT2 продемонстрировали благоприятное воздействие на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события и улучшение результатов при хронической болезни почек. Исследование EMPA-REG OUTCOME сообщило о снижении основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2-го типа, получавших лечение эмпаглифлозином. Кроме того, риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был на 35% ниже у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином. Более того, эмпаглифлозин продемонстрировал улучшение когнитивных нарушений у пожилых ослабленных пациентов с диабетом 2-го типа и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Аналогичным образом, клинические испытания CANVAS и DECLARE-TIMI 58 продемонстрировали, что канаглифлозин и дапаглифлозин снижали риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности у лиц с диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями соответственно. Испытание DELIVER предполагает, что улучшения, вызванные дапаглифозином, тем выше, чем выше степень ослабленности организма. У пациентов с хроническим заболеванием почек, независимо от их статуса диабета, ингибиторы SGLT2 (т. е. дапаглифлозин) снижают риск смерти из-за почечных или сердечно-сосудистых причин. Положительные эффекты ингибиторов SGLT2, вероятно, не зависят от гликемического контроля, и механизмы, лежащие в основе этих эффектов, широко обсуждаются.

Хотя механизмы сердечно-сосудистых и почечных преимуществ ингибиторов SGLT2 еще не полностью изучены, было предложено несколько гипотез. Предполагается, что снижение веса тела и артериального давления, ингибирование Na + /H + обмена, уменьшение воспаления и окислительного стресса могут способствовать их эффективности. Кроме того, ингибиторы SGLT2 приводят к чистой потере калорий, способствуя выведению глюкозы через мочу. Это метаболическое изменение стимулирует использование кетонов и жирных кислот.

Лечение сенолитиками и сеноморфиками направлено на устранение или подавление стареющих клеток и/или пагубных эффектов SASP, что делает их многообещающим терапевтическим подходом при возрастных заболеваниях. Недавний обзор, посвященный фармакологической модуляции старения сосудов, обсудил многообещающие сенотерапевтические цели и потенциал некоторых противодиабетических препаратов, включая ингибиторы SGLT2, для обращения вспять старения сосудов Недавно сообщалось, что ингибиторы SGLT2 подавляют нагрузку стареющих клеток, и были предложены в качестве сеноморфных препаратов из-за их способности уменьшать воспаление. Было рекомендовано их использование при возрастных сердечно-сосудистых заболеваниях. В этом обзоре мы суммируем недавние исследования ингибиторов SGLT2 как потенциальных сенотерапевтических средств, как у пациентов с диабетом, так и без него.

Перспективы

Ингибиторы SGLT2, обладающие противовоспалительным, антиоксидантным и антивозрастным действием, становятся потенциальной терапией для профилактики возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, хронические заболевания почек и диабет 2-го типа. Также сообщается, что ограничение калорий продлевает жизнь, снижая риск возрастных заболеваний. Сообщалось, что противодиабетические препараты метформин и акарбоза, которые имитируют эффекты ограничения калорий, улучшают продолжительность жизни и здоровье мышей. Кроме того, была выдвинута гипотеза, что ингибиторы SGLT2 могут иметь сопоставимые эффекты с ограничением калорий, что потенциально приводит к эффекту антистарения. Действительно, было обнаружено, что лечение канаглифлозином и эмпаглифлозином продлевает продолжительность жизни самцов мышей. Однако недавно опубликованное исследование показало, что канаглифлозин продлевает продолжительность жизни самцов мышей, даже если его применение начинается в возрасте 16 месяцев, но приводит к значительному сокращению продолжительности жизни самок мышей. Наблюдаемое расхождение было приписано влиянию гендерных различий.

При сравнении ингибиторов SGLT2 и метформина с точки зрения их антивозрастного действия было отмечено, что оба препарата обладают противовоспалительными свойствами и могут модулировать пути, связанные со старением (SIRT1, AMPK, p38MAPK). Однако может быть так, что ингибиторы SGLT2 предлагают превосходные преимущества по сравнению с метформином из-за их плейотропных эффектов. Кроме того, другое исследование продемонстрировало нейропротекторное действие канаглифлозина на стареющий мозг, демонстрируя терапевтический потенциал ингибиторов SGLT2 при возрастных заболеваниях мозга. Эти результаты свидетельствуют о том, что канаглифлозин может представлять собой новый подход к лечению возрастных заболеваний.

Ингибиторы SGLT2 показывают большие перспективы в лечении и профилактике возрастных заболеваний, особенно сердечно-сосудистых и диабета 2-го типа. Они демонстрируют плейотропный механизм действия, в частности, нацеленный на стареющие клетки и модулирующий несколько сигнальных путей (например, SIRT1/AMPK), участвующих в старении. Недавнее исследование Кацууми и соавторов показало, что в мышиной модели ожирения, вызванного HFD, канаглифлозин устранил нагрузку стареющих клеток, что предполагает потенциальный сенолитический эффект препарата. Более того, этот эффект не зависел от нормализации уровня глюкозы путем лечения инсулином, которое не оказало влияния на снижение нагрузки стареющих клеток из-за HFD. Было показано, что канаглифлозин увеличивает метаболит, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-d-рибофуранозид, который активирует AMPK; и было показано, что AMPK модулирует экспрессию лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1), молекулы иммунной контрольной точки, которая, как известно, экспрессируется в стареющих клетках161. Канаглифлозин привел к снижению количества PD-L1-положительных стареющих клеток в висцеральной жировой ткани мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира, и этот эффект был подавлен введением дополнительного ингибитора AMPK161. С другой стороны, введение CD3-нейтрализующего антитела мышам, получавшим пищу с высоким содержанием жира, ослабило снижение активности SA-β-gal канаглифлозином, что позволяет предположить, что сенолитический эффект канаглифлозина может быть связан с активацией Т-клеток. Напротив, недавнее исследование Дженкинса и соавторов пролдемонстрировало, что канаглифлозин, но не дапаглифлозин, препятствует эффекторной функции человеческих Т-клеток in vitro. Исследование показало, что канаглифлозин ингибирует сигнализацию рецепторов Т-клеток, что приводит к нарушению активности mTORC1 и ERK. С другой стороны, было показано, что метформин, который также активирует AMPK, фосфорилирует серин 195 PD-L1 и вызывает аномальное гликозилирование, что приводит к деградации PD-L1 через деградацию белка, связанную с эндоплазматическим ретикулумом. Следовательно, сопоставимый механизм может быть вовлечен в подавление PD-L1, наблюдаемое при лечении канаглифлозином. Дальнейшее изучение этой гипотезы может дать ценную информацию о базовых механизмах действия ингибиторов SGLT2.

Несмотря на обнадеживающие результаты, полученные в экспериментальных исследованиях, признается, что необходимо провести дальнейшие клинические исследования для установления антивозрастных эффектов ингибиторов SGLT2 и их использования в качестве сенотерапевтических агентов. Метформин, как сеноморфный агент, продемонстрировал способность модулировать SASP. Таким образом, проводится несколько клинических испытаний для оценки эффектов метформина на возрастные заболевания с особым акцентом на сердечно-сосудистые заболевания и его потенциальных антивозрастных свойств. Одним из таких испытаний является 6-летнее исследование Targeting Aging with Metformin (TAME), которое было разработано для включения 3000 лиц без диабета в возрасте 65–79 лет по всей территории США. Основной целью исследования является оценка влияния метформина на развитие или прогрессирование возрастных хронических заболеваний, включая болезни сердца, рак и деменцию. Исследование TAME ценно тем, что оно было разработано для оценки того, обладает ли метформин антивозрастным эффектом, выходящим за рамки его антидиабетических свойств, и в случае успеха предоставит доказательства того, что сенотерапия может использоваться для замедления наступления старения и возрастных заболеваний.

Подобно исследованию TAME, определение того, улучшают ли ингибиторы SGLT2 возрастные фенотипы и продолжительность жизни у пациентов, не страдающих диабетом, помимо их основной функции снижения уровня глюкозы, является важным соображением при разработке исследований ингибиторов SGLT2. В этом конкретном контексте влияние ингибиторов SGLT2 изучалось у пациентов в возрасте ≥75 лет, у которых была диагностирована сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFrEF) в ретроспективном наблюдательном исследовании. Результаты исследования показали, что ингибиторы SGLT2 были связаны с более низким уровнем смертности от всех причин и потенциально могли улучшить прогноз для пожилых пациентов, страдающих от HFrEF. С другой стороны, у пожилых пациентов может наблюдаться повышенная непереносимость и повышенная распространенность сопутствующих заболеваний, что может ограничивать использование новых терапевтических вмешательств. Действительно, исследование CANVAS продемонстрировало, что лечение канаглифлозином может повышать риск переломов костей. Однако этот эффект не наблюдался при приеме эмпаглифлозина или дапаглифлозина. Поэтому важно оценить потенциальные риски, связанные с использованием ингибиторов SGLT2 у пожилых пациентов. Наконец, существенным ограничением текущих исследований является сосредоточение на самцах мышей в доклинических исследованиях ингибиторов SGLT2 и антистарения, что поднимает вопросы об обобщении результатов на исследованиях с участием людей, поскольку вполне возможно, что результаты могут отличаться у самок. Это особенно актуально, учитывая половые различия в плане старения миокарда и сосудов как у мышей, так и у людей.

Будущие исследования должны прояснить связь между ингибиторами SGLT2 и заболеваниями, связанными со старением, включив доклинические исследования, проведенные на животных моделях in vivo и моделях человеческих клеток in vitro (типы клеток, полученных из iPSC, органоиды, органотипическая культура) для определения безопасности, эффективности и механизма действия. Поскольку типы стареющих клеток из разных органов/тканей могут фенотипически отличаться, а взаимодействие клеток может быть специфичным для органа/ткани, крайне важно, чтобы антивозрастные эффекты ингибиторов SGLT2 были выяснены во многих различных типах клеток (например, кардиомиоцитах, сосудистых, стромальных и прогениторных клетках), которые составляют орган. Эти результаты станут первым шагом в создании дорожной карты для перевода результатов в экспериментальные и клинические испытания на людях. Экспериментальные медицинские исследования должны проводить глубокое фенотипирование с использованием мультиплексных и мультиомных подходов для изучения эффектов ингибиторов SGLT2. Использование мультиплексных технологий позволит определить уровень циркулирующей экспрессии биомаркеров старения и сенесцентности из крови (факторы SASP и старение иммунных клеток), мочи и слюны. Биопсия кожи и жира также могут определять изменение нагрузки сенесцентных клеток. Используя мультиомные (эпигеномные, транскриптомные, протеомные, метагеномные) анализы образцов кожи, жира, мышц и кала и комплексные подходы анализа и моделирования, можно будет установить взаимодействие нескольких биологических систем с ингибиторами SGLT2 и их роль в качестве сенотерапевтических средств. Применение технологий цифровых близнецов для моделирования эффектов ингибиторов SGLT2 позволит определить, как снижение нагрузки стареющих клеток может повлиять на отдельные органы и системы. Важно, что экспериментальные исследования должны включать дизайн анализа подгрупп для выявления различий по полу и этнической принадлежности. Стоимость и возможности для проведения таких глубоких подходов фенотипирования во всех экспериментальных исследованиях нереалистичны. Однако при тестировании сенотерапевтических средств следует как минимум проводить оценку нагрузки стареющих клеток по экспрессии циркулирующих и/или тканевых биомаркеров старения. В совокупности эти данные будут служить основой для проектирования и разработки надежных клинических испытаний I/II/III фазы для проверки терапевтического эффекта сенотерапевтических средств, таких как ингибиторы SGLT2, при заболеваниях, связанных со старением и возрастом.