European Journal of Clinical Nutrition (2022) 76:1675–1681.

doi.org

The effect of multistrain probiotics on functional constipation in the elderly: a randomized controlled trial

Katarina Fehir Šola, Sanda Vladimir-Knežević, Pero Hrabač, Iva Mucalo, Luciano Saso, Donatella Verbanac

Запор является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний среди пожилых людей. Его распространенность увеличивается с возрастом и чаще встречается у женщин. В некоторых исследованиях самооценки запоров 26% женщин и 16% мужчин в возрасте 65 лет и старше считали себя страдающими запорами, тогда как в подгруппе пациентов 84 лет доля людей с запорами увеличилась до 34% у женщин и 26% у мужчин. Запоры еще чаще встречаются среди жителей домов престарелых. Несколько описательных исследований показали, что около половины людей, живущих в домах престарелых, страдают хроническими запорами и 56–75% из них регулярно принимают слабительные средства. Количество хронических заболеваний и высокий уровень полипрагмазии в значительной степени связаны с запорами. Кроме того, старческая слабость у пожилых людей, связанная с неподвижностью, недостаточным приемом пищи и обезвоживанием, также способствует возникновению запоров. Хронический запор оказывает пагубное влияние на качество жизни, связанное со здоровьем, значительным ухудшением как психического, так и физического состояния. Это также представляет собой экономическое бремя для пациентов и национальных служб здравоохранения.

Патофизиология функционального запора является многофакторной и включает в себя диету, моторику и абсорбцию толстой кишки, аноректальную моторную и сенсорную функцию, а также поведенческие и психологические факторы. Несмотря на растущее число научно обоснованных исследований, демонстрирующих эффективность различных методов лечения, почти половина пациентов по-прежнему говорит об отсутствии улучшений симптомов и обеспокоена безопасностью, побочными эффектами, неудобствами. В этом контексте за последнее десятилетие был отмечен рост исследований эффективности пробиотиков в лечении запоров. Последний метаанализ пятнадцати рандомизированных контролируемых исследований показал, что пробиотики, такие как штаммы Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus, облегчают функциональные запоры у взрослых за счет увеличения частоты стула, времени кишечного транзита и консистенции стула. Было обнаружено, что многоштаммовые пробиотики оказывают более значительное благотворное влияние на симптомы запора, чем одноштаммовые пробиотики. Таким образом, изменение среды кишечника с помощью определенных пробиотических штаммов может повлиять на моторику и секрецию в кишечнике и принести пользу пациентам с функциональными запорами. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника играет ключевую роль в хроническом воспалении низкой степени как одной из наиболее устойчивых биологических особенностей как хронологического старения, так и различных возрастных заболеваний. Различия в профиле состава кишечной микрофлоры были обнаружены в исследованиях, сравнивающих здоровых пожилых людей с госпитализированными или помещенными в учреждения. Было обнаружено, что клиническая эффективность пробиотиков зависит от штамма микроорганизмов. Их смеси, по-видимому, обладают более высокой эффективностью по сравнению с пробиотиками с одним штаммом, поскольку эффект многоштаммовых пробиотиков может быть комплементарным или синергетическим.

Учитывая все вышеизложенное, настоящее рандомизированное контролируемое исследование было направлено на оценку эффективности и безопасности мультиштаммовых пробиотиков в отношении функциональных запоров и лабораторных показателей крови у пожилых людей, проживающих в домах престарелых. Гипотеза исследования заключалась в том, что пробиотики благотворно влияют на частоту стула у пожилых людей с хроническими запорами. В настоящем исследовании впервые была использована жидкая пробиотическая форма, содержащая Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BLC1, Lactobacillus acidophilus LA3 и Lactobacillus casei BGP93.

Методы

Шестьдесят участников (42 женщины и 18 мужчин) в возрасте 77,9 ± 8,84 лет с функциональным запором, которые соответствовали критериям отбора, завершили исследование. В двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном дизайне каждый участник был рандомизирован для получения либо выбранной пробиотической смеси (N = 28), либо плацебо (N = 32) в течение 12 недель в качестве дополнения к их обычной диете и лекарствам. Жидкая пробиотическая форма, содержащая Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BLC1, Lactobacillus acidophilus LA3 и Lactobacillus casei BGP93, была протестирована впервые.

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое клиническое исследование, продемонстрировавшее эффективность и безопасность жидкой пробиотической формы, содержащей Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BLC1, Lactobacillus acidophilus LA3 и Lactobacillus casei BGP93. Было показано, что эта многоштаммовая комбинация пробиотиков имеет тенденцию к увеличению частоты стула у пожилых жителей домов престарелых, хотя это не привело к статистической значимости. Нашим основным результатом было изучение влияния выбранных штаммов пробиотиков на кумулятивное количество стула. Несмотря на отсутствие существенной разницы между двумя группами, кумулятивное количество стула в группе пробиотиков было постоянно выше, чем в группе плацебо, а значения P имели тенденцию к постепенному снижению со второй недели до конца периода вмешательства. Более того, когда кумулятивные показатели стула сравнивались между двумя группами с исключением данных, когда респонденты использовали слабительные, статистически значимая разница была достигнута на десятой неделе лечения. Тенденция к увеличению разницы между двумя группами через неделю после вмешательства пробиотиков указывает на их пролонгированный эффект. Наши результаты свидетельствуют о том, что для достижения значительного эффекта на симптомы запоров необходим длительный прием этих пробиотиков, а их эффективность может быть снижена при одновременном применении слабительных препаратов. Это согласуется с последними данными о том, что комбинированная терапия пробиотиком и слабительным не продемонстрировала каких-либо аддитивных эффектов у детей с функциональным хроническим запором. Хотя нашей основной целью было оценить, как выбранная смесь пробиотиков влияет на функциональный запор в реальном эксперименте без изменения привычек образа жизни, таких как регулярное питание и прием слабительных, важно подчеркнуть, что на запор может значительно влиять потребление пищевых волокон. В недавнем метаанализе диета с высоким содержанием клетчатки была связана с более низкой распространенностью запоров. Другой метаанализ показал, что добавки с короткоцепочечным β-фруктаном значительно увеличивают частоту опорожнения кишечника.

Последние данные подтверждают роль микробиоты кишечника в патогенезе и лечении функциональных запоров. У пациентов с запорами отмечалось снижение уровня бифидобактерий и лактобактерий, а также увеличение количества Bacteroidetes по сравнению со здоровой контрольной группой. Тем не менее, предыдущие клинические испытания дали неоднозначные результаты в отношении влияния пробиотиков на функциональные запоры, что может быть отчасти связано с различными штаммами и дозами вводимых пробиотиков, клинической гетерогенностью участников, а также дизайном и продолжительностью испытаний. Исследования, проведенные со штаммами BB-12 и GCL2505 Bifidobacterium animalis subsp. Lactis (syn. Bifidobacterium lactis), привели к клинически значимой пользе в виде увеличения количества бифидобактерий в кишечнике человека, а также частоты дефекации и дискомфорта в животе у здоровых субъектов с низкой частотой дефекации соответственно. Влияние доза – ответ Bifidobacterium lactis HN019 на время транзита всего кишечника и функциональные желудочно-кишечные симптомы у взрослых было выявлено, но не подтверждено в другом исследовании. Недавнее рандомизированное клиническое исследование показало, что прием добавок с Bifidobacterium lactis NCC2818 не привел к значительному сокращению всего времени кишечного транзита, а также не повлиял на другие исходы, связанные с запорами, и изменения микробиоты стула у взрослых. Употребление пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus casei Shirota, привело к значительному снижению тяжести запора и улучшению консистенции стула у пациентов с хроническими запорами. Несколько составов, состоящих из различных штаммов бифидобактерий и лактобактерий, также были включены в клинические испытания. Несмотря на отсутствие статистической значимости, мультиштаммовая смесь пробиотиков, состоящая из Lactobacillus acidophilus DDS-1, Bifidobacterium animalis subsp. Lactis UABla-12, Bifidobacterium longum UABl-14 и Bifidobacterium bifidum UABb-10, способствовала модуляции функции кишечника раньше, чем плацебо, с соответствующим сдвигом в сторону более фибролитической микробиоты. Кроме того, продукт, содержащий йогурт с полидекстрозой, Bifidobacterium lactis HN019 и Lactobacillus acidophilus NCFM, значительно сократил время прохождения через толстую кишку по сравнению с контролем.

Первоначально в нашем исследовании была выдвинута гипотеза о том, что наблюдаемые положительные эффекты пробиотиков у пожилых людей с хроническими запорами связаны с модуляцией возрастного дисбаланса микробиоты кишечника и улучшением иммунного ответа, что является вторичным исходом. Общей чертой старения является снижение врожденной и приобретенной иммунной функции с последующим увеличением концентраций прототипных провоспалительных медиаторов в кровотоке, таких как белки острой фазы, цитокины и молекулы адгезии («воспаление»). Это явление кажется весьма существенным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Было предложено множество возможных триггеров воспаления низкой степени, начиная от дисфункции митохондрий и последующего окислительного стресса и заканчивая дисбалансом микробиоты кишечника. Терапевтические манипуляции с кишечными бактериями путем селективного изменения полезных и вредных видов микроорганизмов могут обратить вспять воспалительные реакции и восстановить гомеостаз слизистой оболочки. hsCRP (высокочувствительный СРБ) признан высокочувствительным системным маркером воспаления, инфекции и повреждения тканей. Многие исследования показали, что повышенный уровень hsCRP в сыворотке крови связан со старением и связанными со старением заболеваниями. Наше исследование также показало, что у большинства респондентов был повышенный уровень hsCRP в сыворотке крови (>3 мг/л), что указывает на наличие хронического воспаления низкой степени. Хотя уровень hsCRP был снижен в группе, принимавшей пробиотики, по сравнению с плацебо, это не было статистически значимым. Данные результаты не полностью согласуются с результатами недавнего метаанализа, который показал, что пробиотики значительно снижают сывороточные концентрации hsCRP и провоспалительных цитокинов. Напротив, в некоторых исследованиях сообщалось о незначительном влиянии добавок пробиотиков на уровень hsCRP в сыворотке крови.

Распространенность дефицита витамина B12 увеличивается с возрастом, особенно у ослабленных и помещенных в больницы пациентов, но часто не распознается, потому что его клинические проявления незначительны. Однако дефицит В12 может быть потенциально опасным, особенно с нейропсихиатрической и гематологической точек зрения. Пробиотические бактерии, в основном принадлежащие к родам Lactobacillus и Bifidobacterium, обеспечивают многочисленные преимущества для здоровья хозяина, включая выработку витамина B. Учитывая это, группы, принимавшие пробиотики и плацебо, сравнивались, и было обнаружено значительно более высокое повышение уровня B12 после 12 недель лечения тестируемыми мультиштаммовыми пробиотиками (P = 0,019). Напротив, не было никакого эффекта по показателям фолиевой кислоты как наиболее распространенного дефицитного состояния в более позднем возрасте.

Как известно из предыдущих исследований, потребление определенных пробиотических штаммов может улучшить липидный обмен при различных заболеваниях и состояниях. Наше пробиотическое вмешательство не влияло на уровни холестерина ОХ, ЛПНП и ЛПВП, что согласуется с результатами некоторых других исследований. Недавний метаанализ показал, что пробиотические вмешательства снижают уровни ОХ и ЛПНП у взрослых с гиперхолестеринемией, но не было обнаружено существенного влияния пробиотиков на уровни триглицеридов и ЛПВП. Анализ подгрупп показал, что эффективность пробиотиков варьировала в зависимости от штамма.

Сообщалось о положительном влиянии бифидобактерий и лактобактерий на метаболический контроль у пациентов с гипергликемией. Один метаанализ показал, что добавки с пробиотиками могут быть полезны для снижения уровня глюкозы в крови натощак у взрослых с высоким исходным уровнем (≥7 ммоль/л) и что многоштаммовые пробиотики могут оказывать большее влияние на уровень глюкозы натощак, чем отдельные штаммы. Соответственно, наше исследование показало небольшое, но значительное снижение уровня глюкозы натощак после приема пробиотических добавок (P = 0,019).

Было показано, что пробиотическая смесь, протестированная в этом исследовании, хорошо переносится и безопасна для употребления в течение 12-недельного периода лечения в соответствии с гематологическими, биохимическими профилями и профилями побочных эффектов, что согласуется с данными, ранее представленными другими исследователями.

Среди ограничений исследования наиболее важным является ограниченное число включенных в него субъектов, что является следствием одноцентрового дизайна. Этот дизайн был выбран, несмотря на его недостатки, потому что мы хотели иметь как можно более однородную популяцию по возрасту, полу, привычкам, истории болезни и другим важным параметрам. Различия в протоколах ежедневного ухода, диете и сопутствующем потреблении лекарств были еще одним аргументом в пользу одноцентрового дизайна по сравнению с многоцентровым. Хотя это означало, что число включенных субъектов было ограничено, мы считаем, что компромисс между числом субъектов и однородностью популяции уравновешивает это решение. Мы также руководствовались тем, что сравнение кумулятивного количества стула между группами стало возможным, поскольку размер исследуемой группы, общее количество принимаемых слабительных средств и продолжительность исследования были сопоставимы между двумя исследуемыми группами.

Наши результаты показали, что выбранные мультиштаммовые пробиотики могут быть полезны в качестве дополнительного терапевтического инструмента для лечения функциональных запоров у пожилых жителей, живущих в домах престарелых. Представленные результаты согласуются с результатами других исследований, которые подтвердили превосходное влияние на симптомы запора мультиштаммовых пробиотических добавок по сравнению с отдельными пробиотиками, что можно объяснить синергетическими взаимодействиями между различными штаммами с различной активностью. Было доказано, что добавки с новой и оригинальной жидкой формой, содержащей Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BLC1, Lactobacillus acidophilus LA3 и Lactobacillus casei BGP93, оказались эффективными, безопасными и хорошо переносимыми. Первоначальная гипотеза исследования была продемонстрирована статистическим анализом кумулятивного количества стула в двух исследуемых группах. Первичным анализом, представляющим интерес, было сравнение количества стула в дни, когда испытуемые не принимали слабительные.

Тем не менее, необходимы дальнейшие долгосрочные, многоцентровые, рандомизированные, контролируемые исследования, чтобы выяснить влияние выбранных пробиотиков на частоту стула и время транзита, а также на микробиоту кишечника и воспаление низкой степени у пожилых людей с функциональными запорами.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)