Сиролимус

Синонимы: Лекарственный мониторинг; Иммунодепрессивная терапия.

Sirolimus, drug monitoring; Immunosuppressant therapy.

Краткое описание исследования «Сиролимус»

Что такое сиролимус?

Сиролимус (также известный как рапамицин) – это макроциклический антибиотик, продуцируемый бактериями Streptomyces hygroscopicus, который был выявлен случайно в 1972 году в образцах почвы, отобранных на острове Пасхи. Изначально разрабатывался как противогрибковый препарат, но впоследствии были выявлены его иммуносупрессивные свойства и одобрено применение для предотвращения отторжения транпсплантата почки (используется в комбинации с циклоспорином и такролимусом и самостоятельно).

Сиролимус:

• оказывает существенное влияние на метаболизм липидов, глюкозы и продукцию АТФ;
• проявляет антипролиферативное, антиангиогенное и антилимфангиогенное свойства.

Механизм действия сиролимуса

Сиролимус ингибирует серин–треониновую киназу млекопитающих (мишень рапамицина у млекопитающих – mammalian target of rapamycin, m-TOR) – ключевой фермент регуляции клеточного цикла, останавливая его на границе периодов G0 и S.

Действие сиролимуса:

• прерывает митогенные сигнальные пути;
• ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов;
• подавляет отторжение аллогенного трансплантата.

Свидетельства критической роли m-TOR в клеточном метаболизме стимулировало интерес к применению сиролимуса также и в терапии различных неопластических заболеваний.

Фармакокинетика сиролимуса

После приема внутрь быстро всасывается. Время достижения максимальной концентрации Cmax в крови после однократного приема здоровыми людьми составляет 1 час, после повторного приема внутрь пациентами, находящимися в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки – 2 часа. Системная биодоступность при одновременном приеме с циклоспорином – около 14%. При повторном приеме средняя концентрация сиролимуса в крови возрастает примерно в 3 раза. При повторном приеме внутрь у пациентов после пересадки почки период полувыведения из крови T1/2 – 46-78 часов, а равновесная концентрация Css достигается спустя 5-7 суток. Активное вещество в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Факторы, которые могут влиять на достигаемые уровни сиролимуса

Богатая жирами пища снижает Cmax на 34%, увеличивает время достижения Cmax в 3.5 раза.

У больных с печеночной недостаточностью средние значения AUC и T1/2 больше – на 61 и 43%. соответственно, а среднее значение клиренса на 33% меньше.

Лекарственные взаимодействия сиролимуса

Сиролимус является субстратом для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA (CYP3A4) и Р-гликопротеина (P-rn), что следует учитывать при одновременном назначении лекарственных препаратов, являющихся:

• сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин);
• сильными ингибиторами CYP3A4 и P-rn (ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека, противогрибковые средства из группы азолов).

Побочные эффекты сиролимуса

Часто:

• лимфоцеле;
• нарушение заживления ран;
• отеки;
• развитие или обострение грибковых, вирусных и бактериальных инфекций.

Со стороны печени возможна гепатотоксичность, включая некроз печени. Данные побочные эффекты наблюдались при комбинированной терапии сиролимусом и циклоспорином. Возможны:

• тромбоцитопения;
• лейкопения;
• гипертриглицеридемия.

Нередки:

• стоматит;
• диарея;
• боль в животе;
• тошнота;
• назофарингит;
• головная боль;
• головокружение;
• миалгия.

С какой целью выполняют исследование

Лекарственный мониторинг концентрации препарата в крови используют для оптимизации лечения.

Индивидуальные особенности фармакокинетики сиролимуса могут быть обусловлены разной активностью ферментов, участвующих в метаболизме лекарства, в т. ч. в связи:

• с одновременным приемом других лекарственных препаратов;
• с возрастными особенностями;
• с наличием патологии печени, почек и пр.

Мониторинг концентрации препарата в крови дает возможность персонализировать лечение и снизить вероятность тяжелых побочных эффектов или недостаточно эффективного уровня.

Что может повлиять на результат исследования

Нарушение правил подготовки может повлиять на результат.

Литература

1. Видаль. Справочник лекарственных средств. Сиролимус (Sirolimus) описание.
2. Донюш Е. К. и др. Опыт использования сиролимуса в лечении детей с сосудистыми аномалиями //Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2020. – №. 3. – С. 22-31.
3. Клинические рекомендации. Трансплантация почки, наличие трансплантированной почки, отмирание и отторжение трансплантата почки. МЗ РФ. – 2025.
4. Клинические рекомендации. Трансплантация сердца, наличие трансплантированного сердца, отмирание и отторжение трансплантата сердца. МЗ РФ. – 2023.
5. Hu Y. H. et al. Therapeutic drug monitoring for sirolimus in children with vascular anomalies: what can we learn from a retrospective study //Pharmaceuticals. – 2024. – Т. 17. – №. 10. – С. 1255.
6. Mao J. et al. Dosing Regimen Recommendations for Sirolimus in Adult Liver Transplant Recipients: Insights from a Population Pharmacokinetic Model //Drug Design, Development and Therapy. – 2024. – С. 6379-6388.
7. Sabo A. N. et al. Sirolimus pharmacokinetics variability points to the relevance of therapeutic drug monitoring in pediatric oncology //Pharmaceutics. – 2021. – Т. 13. – №. 4. – С. 470.
8. Shen G. et al. Precision sirolimus dosing in children: The potential for model-informed dosing and novel drug monitoring //Frontiers in Pharmacology. – 2023. – Т. 14. – С. 1126981.

Правила подготовки к исследованию

Следовать указаниям лечащего врача. Исследование проводят на спаде – перед приемом очередной дозы препарата, если нет иных указаний врача.

Показания для анализа «Сиролимус»:

• лекарственный мониторинг при применении сиролимуса в терапевтических целях.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нг/мл.

Референсные значения:

Терапевтический диапазон (на спаде): 4-20 нг/мл.

Токсический уровень: >20 нг/мл.

Примечание

Оптимальный терапевтический диапазон для пациента может отличаться в зависимости от:

• показаний к терапии;
• фазы лечения (начало или поддержание),
• применения в комбинации с другими лекарственными средствами;
• времени взятия пробы относительно предыдущей дозы;
• типа трансплантируемого органа и/или терапевтического подхода центра трансплантации.

Интерпретация результатов исследования «Сиролимус»

Полученные результаты подлежат интерпретации лечащим врачом в контексте индивидуальной клинической ситуации, в комплексе с результатами других видов обследования.