npj Aging (2023) 9:11.
doi.org
Cadmium, von Willebrand factor and vascular aging
Xia Wang, Maria N. Starodubtseva, Carolyn M. Kapron, Ju Liu
Кадмий, фактор Виллебранда и старение сосудов
Знакомство
Старение сосудов, ухудшение их структуры и функции с возрастом способствуют развитию кардиологических и периферических сосудистых заболеваний. В стареющих сосудах увеличение толщины комплекса интима-медиа (IMT) происходит линейно (~5 мкм год), что сопровождается пролиферацией сосудистых гладкомышечных клеток (VSMC) и, как следствие, увеличением субэндотелиального внеклеточного матрикса (ECM). Стареющие сосуды также демонстрируют фрагментацию и кальцификацию эластина, что приводит к повышению их жесткости и снижению элпстичности. Возрастные механические и адгезивные свойства сосудистых клеток также повышают жесткость сосудов, что дестабилизирует эндотелий и впоследствии способствует трансмиграции лейкоцитов и атеросклерозу.
Дисфункция эндотелиальных клеток (ЕС) сосудов является ранним проявлением их старения, которое предшествует структурному ремоделированию и жесткости. У пожилых людей повреждение ЕС приводит к нарушению тонуса сосудов, проницаемости сосудов и гемостаза. Оксид азота (NO) является основным вазодилататором, выделяемым ЕС, а при старении сосудов снижается продукция NO и нарушается эндотелий-зависимая дилатация (EDD). Возрастное нарушение гематоэнцефалического барьера первоначально происходит в гиппокампе – области, критически важной для обучения и памяти. Кроме того, уровень антикоагулянтных белков, вырабатываемых эндотелием, включая простациклин и тромбомодулин, снижается при старении сосудов. В то же время экспрессия прокоагулянтов, таких как фактор Виллебранда (vWF), тромбоксан А2 и ингибитор активатора плазминогена-1, увеличивается, что способствует развитию тромбозов.
Окислительный стресс и воспаление тесно связаны с возрастной эндотелиальной дисфункцией, жесткостью и сужением сосудов. Старение сопровождается увеличением продукции активных форм кислорода (АФК) за счет снижения активности никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (NADPH) и митохондрий, что уменьшает биодоступность NO и ухудшает EDD. Окислительный стресс также активирует провоспалительные сигнальные пути, включая ядерный фактор-κB (NF-κB), и увеличивает экспрессию генов провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-6. Как воспалительные цитокины, так и АФК вызывают секрецию матриксной металлопротеиназы и трансформирующего фактора роста β1, которые опосредуют ремоделирование ECM, включая фрагментацию эластина, накопление коллагена и кальцификацию. Повышенная активность NF-κB повышает экспрессию молекул адгезии эндотелия, способствуя адгезии и трансмиграции лейкоцитов. Инфильтрация иммунных клеток усиливает присутствие воспалительных цитокинов и продукцию АФК, тем самым создавая порочный цикл прямой связи для ускорения старения сосудов. Кроме того, геномная нестабильность, эпигенетические изменения, нерегулируемое потребление питательных веществ, дисфункция стволовых клеток и аутофагия могут быть связаны с развитием старения сосудов и были обобщены в недавних обзорах.
Кадмий (Cd) является хорошо известным опасным загрязнителем. Сосудистый эндотелий – одна из основных мишеней Cd. Эпидемиологические исследования указывают на неблагоприятное воздействие Cd на возрастные сердечно-сосудистые заболевания у населения в целом, что вызывает опасения относительно обоснованности текущего безопасного уровня потребления. Наша группа и другие продемонстрировали, что низкие дозы Cd повышают эндотелиальную экспрессию vWF, ключевого фактора патологий, связанных со старением сосудов. Поэтому мы предполагаем, что экологическое воздействие Cd является фактором риска сосудистого старения, возможно, за счет повышения экспрессии фактора Виллебранда (vWF).
Фактор Виллебранда
vWF — это мультимерный гликопротеин, экспрессируемый в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. EC – основной источник плазменного и субэндотелиального vWF. После синтеза в EC vWF либо постоянно секретируется, либо хранится в тельцах Вайбеля – Паладе (WPB), откуда высвобождается в плазму и базальную мембрану при активации. Повышенный уровень vWF в плазме является отличительным признаком дисфункции EC. Плазменный vWF регулирует гемостаз, способствуя адгезии тромбоцитов и стабилизации фактора свертывания крови VIII (FVIII). Субэндотелиальный vWF опосредует первоначальное прикрепление тромбоцитов к базальной мембране после повреждения EC. Дефицит vWF, как количественный, так и качественный, вызывает нарушение свертываемости крови, известное как болезнь Виллебранда (БВ).
Уровень vWF в плазме и экспрессия vWF в эндотелиальных клетках увеличиваются с возрастом. Уровень антигена vWF в плазме постепенно растет на 1-2% в год у здоровых людей и сопровождается повышением функциональной активности. Значительное увеличение уровня vWF обнаружено как у мужчин, так и у женщин старше 40 лет. Повышенные уровни vWF в плазме также наблюдались у пациентов с болезнью Виллебранда 1 типа, у которых уровень vWF нормализуется с возрастом, но не при болезни Виллебранда 2 и 3 типов. Примечательно, что иммуногистохимический анализ клеточной экспрессии vWF продемонстрировал значительное повышение интенсивности окрашивания vWF в сосудистой системе легких у взрослых по сравнению с детьми. Кроме того, у мышей, крыс, людей и нечеловекообразных приматов было зафиксировано возрастное увеличение экспрессии vWF в эндотелиальных клетках мозга и синусоидальных клетках печени.
Обсуждение
Старение сосудов связано с воспалением и окислительным стрессом, оба из которых увеличивают секрецию vWF. Хотя провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1, вызывают окислительный стресс и стимулируют секрецию vWF путем стимуляции экзоцитоза WPB, они мощно ингибируют экспрессию vWF, что приводит к временному повышению, но долгосрочному снижению плазменного vWF. Передача сигналов NF-κB опосредует окислительный стресс и активируется эндогенной перекисью водорода (H2O2) во время старения, но активация передачи сигналов NF-κB также подавляет экспрессию vWF. Хотя высокая концентрация экзогенной H2O2 (≥ 200 мкМ) увеличивает экспрессию эндотелиального vWF, она вызывает существенную гибель в эндотелиальных клетках и вряд ли будет достигнута в патофизиологии человека. Cd в концентрации ниже 10 мкМ не вызывает гибель клеток, но активирует сигнализацию, способствующую выживанию, и увеличивает пролиферацию эндотелиальных клеток. Транскрипция vWF, индуцированная низкими дозами Cd, может постоянно производить дополнительный белок vWF для поддержания связанного с возрастом повышения уровней vWF.
Уровни vWF в плазме увеличиваются с возрастом. Повышенный уровень vWF вызывает патологии, связанные со старением сосудов, способствуя образованию тромбов, ремоделированию сосудов, воспалению сосудов и атерогенезу. Cd является широко распространенным загрязнителем окружающей среды и связан с возрастными сосудистыми заболеваниями. В нецитотоксических концентрациях Cd вызывает экспрессию и секрецию vWF в эндотелиальных клетках. Таким образом, воздействие Cd из окружающей среды может ускорить старение сосудов за счет повышения эндотелиального vWF. Снижение воздействия Cd и терапевтические подходы к снижению экспрессии vWF могут замедлить старение сосудов.
