Дефицит витамина В12, связанный с приемом метморфина и ингибиторов протонной помпы и их комбинациями: результаты анализа непропорциональности

Diseases 2025, 13, 334.

doi.org

Vitamin B12 Deficiency Associated with Metformin and Proton Pump Inhibitors and Their Combinations: Results from a Disproportionality and Interaction Analysis

Метформин остается краеугольным камнем пероральной антидиабетической терапии, назначаемой почти 50% пациентов с диабетом, его ежегодно принимают порядка 150 млн человек. Уровень использования превышает 80% даже при наличии противопоказаний, что подчеркивает его широкое применение. Текущие рекомендации по лечению последовательно рекомендуют метформин в качестве первой линии терапии при сахарном диабете 2-го типа, за исключением пациентов с хронической болезнью почек и сердечной недостаточностью. Среди побочных эффектов, возникающих при приеме метморфина, особую настороженность вызывает дефицит витамина B12 вызывает, особенно при длительном использовании, когда распространенность этого ПЭ может достигать 50%. Предполагаемые механизмы включают изменение перистальтики кишечника при избыточном росте бактерий, нарушение всасывания, опосредованное внутренними факторами, и кальцийзависимое нарушение всасывания. Клинически дефицит проявляется в виде мегалобластной анемии и периферической невропатии, необратимому неврологическому повреждению, которые могут существенно ухудшать качество жизни пациентов. Дефицит витамина B12 способен привести к множеству клинических проявлений — от усталости, вялости и бледности до неврологических симптомов, таких как онемение, покалывание, нарушения походки и когнитивные нарушения. Эти симптомы существенно влияют на качество жизни пациентов и могут быть легко упущены, особенно у пожилых людей, где их можно принять за нормальное старение или сопутствующие состояния.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдается примерно у 40% пациентов с диабетом 2-го типа, и 70% из них получают пероральную антидиабетическую терапию. В связи с этим метформин и ИПП часто назначаются совместно, что вызывает обеспокоенность в связи с повышенным риском дефицита витамина B12. Зарегистрированные показатели распространенности подтверждают это: 21,91% — метформин, 25,58% — монотерапии ИПП, и 34,15% — в комбинированной терапии. Тем не менее, несмотря на это, сравнительные данные по безопасности комбинированной терапии и монотерапий остаются ограниченными.

Система отчетности о нежелательных явлениях Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (US FDA AERS) предоставляет возможность закрыть этот пробел. Целью данного исследования – оценка связи между метформином, ИПП и их сочетанием с дефицитом витамина B12 с помощью US FDA AERS, с особым акцентом на то, увеличивает ли совместный прием этих препаратов тот риск, который наблюдается при применении только одного из этих препаратов.

Результаты

Всего в базе данных было обнаружено 29 661 136 отчетов за период исследования, из которых 552 были включены в итоговый анализ. Метформин имел наибольшее количество сообщений (n = 274), за ним следовал пантопразол (n = 61) в монотерапии, а среди комбинаций метформин + омепразол (n = 33) имелось самое большое количество сообщений о дефиците витамина B12.

Обсуждение

Анализ фармаконадзора базы данных US FDA AERS, включающий более 29 миллионов отчетов, выявил ряд ключевых выводов относительно дефицита витамина B12, связанного с метформином и ИПП. Во-первых, и метформин, и ИПП независимо дали положительные сигналы безопасности при дефиците витамина B12, подтверждая их индивидуальные профили риска. Во-вторых, хотя комбинированная терапия, особенно с пантопразолом, омепразолом, эзомепразолом и рабепразолом, показали положительные сигналы безопасности, анализ взаимодействия не достиг статистической значимости. Однако повышенные значения EBGM (эмпирическое Байесовское среднее геометрическое значение), наблюдаемые при сочетании эзомепразола и рабепразола, указывают на возможные эффекты взаимодействия, требующие дальнейшего изучения. В-третьих, клиническая значимость этих результатов подчеркивается увеличением частоты серьезных исходов, включая госпитализацию и опасные для жизни события, особенно у пациентов, получающих комбинированную терапию метформином и пантопразолом. Эти результаты особенно актуальны, учитывая преобладающее пожилое население в зарегистрированных случаях; демографическая группа, особенно уязвимая к осложнениям дефицита витамина B12.

Сравнение с имеющейся литературой

Наш анализ фармаконадзора предоставил надежную информацию, связывающую дефицит витамина B12 с независимым использованием метформина и ИПП, что соответствует данным литературы. Комплексное исследование первичной медико-санитарной помощи показало, что использование метформина является основным фактором, связанным с дефицитом витамина B12, при этом более высокие суточные дозы значительно увеличивают риск (OR: 2,79). Важно отметить, что этот риск редко бывает изолированным, поскольку пациенты с сахарным диабетом 2-го типа часто имеют множественные сопутствующие заболевания (например, почечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания) и полипрагмазию, которые могут усугубить нарушение всасывания питательных веществ и запутать наблюдаемые связи. Такие перекрывающиеся факторы риска следует учитывать при интерпретации наших результатов. Примечательно, что пациенты, получающие добавки витамина B12, демонстрировали значительное снижение дефицита (OR: 0,37). Хотя использование ИПП первоначально рассматривалось как значительный фактор риска при одномерном анализе, его влияние стало статистически незначимым после многомерной корректировки, что свидетельствует о сложном взаимодействии между многочисленными факторами риска.

Наше исследование дает представление о реальных последствиях одновременного использования метформина и ИПП, предполагая возможные эффекты взаимодействия, требующие тщательного рассмотрения. Преобладание пожилых пациентов в нашем анализе особенно тревожно, учитывая, что в этой группе уже наблюдается дефицит витамина B12 в 20–40%. Пожилые пациенты также уязвимы из-за частого одновременного использования других препаратов, таких как блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, антациды и диуретики, которые могут самостоятельно ухудшать всасывание, а также увеличивать нагрузку на хронические заболевания. Эти факторы могут усиливать риск дефицита, наблюдаемый при приеме метформина и ИПП. Высокая распространенность синдрома мальабсорбции у пожилых людей, затрагивающая 40–70% людей, создает идеальную ситуацию при сочетании терапии метформином и ИПП. Эта уязвимость осложняется наблюдением, что дефицит витамина B12 обычно развивается после 5 лет приема метформина, но описаны случаи дефицита уже через 3–4 месяца терапии.

Клинический мониторинг дефицита витамина B12 у пожилых пациентов представляется важной задачей. Распространенные проявления, такие как вялость, слабость, одышка и изменение цвета кожи, легко могут быть ошибочно связаны с нормальным процессом старения. Поэтому мы настоятельно рекомендуем систематический лабораторный мониторинг уровня витамина B12, особенно у пожилых пациентов, получающих комбинированную терапию. Этот подход становится ключевым с учетом потенциальной тяжести последствий, наблюдаемых в нашем анализе.

Что касается рекомендаций по клинической практике, мы рекомендуем ввести обязательный базовый скрининг витамина B12 перед началом комбинированной терапии, а затем регулярный мониторинг с интервалом в 6 месяцев в течение первых двух лет и ежегодно после этого. Частота мониторинга должна быть увеличена у пожилых пациентов или у тех, у кого есть дополнительные факторы риска. Медицинским работникам следует рассмотреть возможность профилактического приема витамина B12 (1–2 мг/день) у пожилых пациентов, получающих комбинированную терапию, с корректировкой дозы на основе регулярных результатов мониторинга. Разработка индивидуальных планов мониторинга на основе специфических факторов риска для пациента имеет решающее значение, как и документирование и отслеживание накопленного воздействия лекарств с использованием проверенных инструментов. На уровне системы здравоохранения мы рекомендуем внедрять автоматизированные системы оповещения в электронные медицинские карты для выявления комбинаций высокого риска и создания стандартизированных протоколов мониторинга витамина B12. Необходимо наладить четкие каналы связи между врачами первичной помощи и специалистами, наблюдающими этими пациентами, чтобы обеспечить скоординированную помощь. Кроме того, будущие исследования должны оценивать экономическую эффективность различных подходов к мониторингу в различных группах пациентов и учреждениях здравоохранения. Разработка основанных на доказательствах рекомендаций, специфичных для управления комбинированной терапией, особенно в уязвимых группах населения, остается важной целью. Эти рекомендации направлены на оптимизацию ухода за пациентами при одновременной минимизации риска осложнений, связанных с дефицитом витамина B12, у пациентов, проходящих сочетанную терапию метформином и ИПП.