Метод определения
NGS (Next Generation Sequencing, секвенирование нового поколения).
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Синонимы: Молекулярно-генетическое исследование системных аутовоспалительных заболеваний (SAIDs) методом NGS.
Next-generation sequencing for molecular diagnosis of systemic auto-inflammatory diseases.
Краткое описание исследования «Диагностика аутовоспалительных заболеваний (11 генов: MEFV, MVK, TNFRSF1A, NLRP3, NOD2, LPIN2, PLCG2, PSTPIP1, IL1RN, IL10RA, IL10RB) методом секвенирования следующего поколения (NGS) в крови»
Аутовоспалительные синдромы – это группа заболеваний, характеризующихся немотивированными приступами лихорадки, которая может сопровождаться сыпью, артритами, серозитами, поражением центральной нервной системы и другими симптомами при отсутствии аутоиммунных, инфекционных и онкологических заболеваний. Данный термин объединяет ряд наследственных заболеваний, вызванных мутациями генов, кодирующих белки, которые играют ключевую роль в регуляции врожденного иммунного ответа и воспалительной реакции. Большинство этих заболеваний дебютируют в первые месяцы и годы жизни.
Семейная средиземноморская лихорадка – наиболее часто встречающееся наследственное моногенное аутовоспалительное заболевание, распространенное преимущественно у жителей или выходцев из Средиземноморского региона и возникающее в результате мутаций гена MEFV (кодирует белок пирин, который играет важную роль в регуляции воспалительных механизмов). Недостаток пирина приводит к значительному повышению синтеза ИЛ-1β с развитием системного воспалительного ответа. Характер наследования аутосомно-рецессивный или аутосомно-кодоминантный с неполной пенентрантностью.
Мутации в гене NLRP3 (кодирует белок криопирин) также приводят к постоянной избыточной продукции ИЛ-1β и развитию заболеваний, называемых криопиринопатиями или криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). Наследуются по аутосомно-доминантному типу. Известны три формы криопиринопатий, которые представляют собой различные по степени тяжести клинические варианты одного заболевания:
1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром/ семейная холодовая крапивница (FCAS/FCU);
2) синдром Макла-Уэллса (MWS);
3) хронический детский неврологический кожно-суставной синдром/мультисистемная воспалительная болезнь с началом в неонатальном возрасте (CINCA/NOMID).
При болезни Макла-Уэллса описана патогномоничная триада, включающая крапивницу, глухоту, реактивный амилоидоз. При мутациях в гене NLRP3 также возможно развитие наследственного кератоэндотелиита, аутосомно-доминантной тугоухости 34 типа.
Мутации в гене MVK вызывают развитие синдрома дефицита мевалонат-киназы (СДМК). Причиной развития эпизодов немотивированного воспаления у пациентов с мутациями в гене MVK становится дефицит геранил-геранил-пирофосфата – одного из конечных продуктов каскада мевалоновой кислоты, необходимого для процесса пренилирования внутриклеточных G-белков, что приводит к избыточной активности прокаспазы и синтезу ИЛ-1β. Наследуются аутосомно-рецессивно. Степень тяжести заболевания коррелирует с остаточной активностью фермента. Выделяют сравнительно легкий фенотип СДМК – синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS), при котором сохраняется ~10-процентная активность фермента, проявляющийся эпизодами лихорадки с четкой периодичностью, сыпью, афтозным стоматитом, лимфаденопатией, болями в животе, диарейным синдромом и артралгиями и тяжелый вариант – мевалоновую ацидурию (активность фермента <1%), которая характеризуется выраженным лицевым и скелетным дисморфизмом, отставанием в физическом развитии, неврологическими нарушениями различной степени тяжести (задержкой психомоторного развития, атаксией, судорогами) в сочетании с эпизодами немотивированного системного воспаления. Также мутации в гене MVK могут приводить к развитию прокератоза 3 типа.
Мутации гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (TNFRSF1A) вызывают периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS). Связывание TNF c TNFR1 приводит к активации сигнального пути, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Мутировавшие рецепторы теряют способность уходить с поверхности клетки и стимулируют сигнальный путь NF-κB, что приводит к гиперпродукции ИЛ-1β, ИЛ-6, TNFα и хемокинов. Характеризуется приступами лихорадки, абдоминальной боли, интенсивной миалгии и болезненной эритемы на туловище или конечностях.
Мутации в гене CARD15 (NOD2) приводят к развитию синдрома Блау (характеризуется неказеозным гранулематозным воспалением с поражением суставов, кожи и сосудистой оболочки глаз; наследуется аутосомно-доминантно) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит).
Мутации в гене LPIN2 приводят к развитию синдрома Маджида (характеризуется хроническим рецидивирующим многоочаговым остеомиелитом, врожденной дизэритропоэтической анемией и нейтрофильным дерматозом; наследуется аутосомно-рецессивно).
Мутации в гене PLCG2 (кодирует фосфолипазу PLCγ2, играющую ключевую роль в регуляции иммунного ответа) приводят к развитию семейного холодового аутовоспалительного синдрома 3, а также синдрома аутовоспаления, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), наследуются аутосомно-доминантно. Клинические проявления у пациентов с APLAID весьма разнообразны, но как правило укладываются в картину аутовоспалительного заболевания.
Мутации в гене CD2BP1 (PSTPIP1) могут приводить к развитию PAPA-синдрома (гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне), PAPASH-синдрома (гнойный артрит, акне, гангренозная пиодермия и гнойный гидраденит) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит). Наследуются аутосомно-доминантно.
Мутации в гене IL1RN могут приводить к развитию синдрома недостаточности антагониста рецептора IL-1 (DIRA-синдрома) (характеризуется дебютом в неонатальном периоде, мультифокальным остеомиелитом, периоститом и кожными пустулами, наследуется аутосомно-рецессивно) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит).
Полиморфизм в генах IL10RA и IL10RB вызывает тяжелое воспалительное заболевание кишечника с ранним дебютом. Мутации в гене IL10RA вызывают развитие воспалительной болезни кишечника 28; мутации в гене IL10RB – воспалительную болезнь кишечника 25.
К аутовоспалительным заболеваниям относятся около двадцати пяти синдромов, часть из которых встречается чрезвычайно редко.
Данный тест используется для диагностики аутовоспалительных заболеваний:
- вызванных аберрациями в гене MEFV (семейная средиземноморская лихорадка);
- вызванных аберрациями в гене MVK (синдром дефицита мевалонат-киназы, проявляющийся как гипериммуноглобулинемия D или мевалоновая ацидурия; прокератоз 3 типа);
- вызванных аберрациями в гене TNFRSF1A (периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (TRAPS));
- вызванных аберрациями в гене NLRP3 (криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS), проявляющийся как семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница (FCAS/FCU); синдром Макла-Уэллса (MWS); хронический детский неврологический кожно-суставной синдром/мультисистемная воспалительная болезнь с началом в неонатальном возрасте (CINCA/NOMID); наследственный кератоэндотелиит, аутосомно-доминантная тугоухость 34 типа);
- вызванных аберрациями в гене NOD2 (синдром Блау, PASH-синдром);
- вызванных аберрациями в гене LPIN2 (синдром Маджида);
- вызванных аберрациями в гене PLCG2 (семейный холодовой аутовоспалительный синдром 3; синдром аутовоспаления, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID));
- вызванных аберрациями в гене PSTPIP1 (синдромы пиогенного стерильного артрита, гангренозной пиодермии и акне (PAPA-синдром, PAPASH-синдром));
- вызванных аберрациями в гене IL1RN (синдром недостаточности антагониста рецептора IL-1 (DIRA-синдром));
- вызванных аберрациями в гене IL10RA (воспалительная болезнь кишечника 28);
- вызванных аберрациями в гене IL10RB (воспалительная болезнь кишечника 25).
С какой целью выполняют исследование
Тест используется для диагностики аутовоспалительных заболеваний.
Пациентам
