Метод определения
Полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
В настоящее время идентифицировано более 40 форм аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий. Спиноцеребеллярные атаксии представляют собой обширную группу наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мозжечковой атаксией, глазодвигательными нарушениями, а также большим разнообразием других неврологических аномалий, включая ретинопатию, атрофию зрительного нерва, периферической нейропатией, экстрапирамидальными симптомами и когнитивной дисфункцией. Распространенность аутосомно-доминантных атаксий составляет около 1-5:100000. Из всех аутосомно-доминантных атаксий наиболее часто встречается СЦА 1 типа, за ней следуют СЦА 3, 2, 6 и 7 типов.
Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа
Причиной развития СЦА 1 типа является экспансия кодона CAG в гене ATXN1. В норме длина данного участка составляет 4-38 повторов (при патологии отмечается 39-80 повторов). При наличии 36-38 повторов симптомы заболевания не развиваются, однако наблюдается повышенный риск наличия СЦА1 у потомков. Тринуклеотиды CAG кодируют глутаминовый участок в атаксине-1 – цитоплазматическом и ядерном протеине, который имеет множество функций, включая регуляцию транскрипции и процессинг РНК. В результате накопления токсичного аномального белка происходит гибель нейронов. Клинически СЦА1 проявляется прогрессирующей атаксией, нарушением речи и глотания, спастичностью, офтальмоплегией. У больных также могут отмечаться когнитивные нарушения (исполнительная дисфункция, нарушенная вербальная память). На поздних стадиях развивается мышечная атрофия, потеря проприорецепции, бульбарная дисфункция. Дебют заболевания обычно приходится на 3-4 десятилетие жизни, однако симптомы могут появляться от раннего детства до старости, что зависит от длины CAG-повторов. Скорость прогрессии заболевания зависит от времени возникновения: при дебюте в детстве болезнь прогрессирует быстрее. В целом, для СЦА1 характерен ускоренный темп прогрессии по сравнению с СЦА2 и СЦА3. При МРТ отмечается понтоцеребеллярная атрофия и уменьшение объема коры и мозгового ствола.
Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа
СЦА2 типа связана с экспансией CAG в гене ATXN2, что приводит к формированию аномального протеина с удлиненным полиглутаминовым участком. В норме в данном гене отмечается менее 31 CAG-повтора, при наличии 31-32 повторов повышается риск развития заболевания у потомства, при экспансии 33 и более диагноз «СЦА2» считается подтвержденным. Клинически СЦА2 проявляется прогрессирующей атаксией, дизартрией, нистагмом, гипометрическими саккадами, гипорефлексией, сенсорной полинейропатией. Симптомы схожи с СЦА1, однако более гетерогенны. У пациентов может также отмечаться судороги в ногах, дистония, хорея, когнитивные нарушения. Дебют заболевания может отмечаться с раннего детства до старости. Картина при МРТ не отмечается от других видов атаксии.
Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (болезнь Махадо-Джозефа)
СЦА3 является медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией, клинически проявляющейся дизартрией, дисфагией, симптомами поражения моста, паркинсонизмом, сенсорной или моторной нейропатией, параличом голосовых связок, вестибулярной и вегетативной дисфункцией, нарушением сна, синдромом беспокойных ног, хронической болью, нарушениями памяти и эмоциональной сферы. Пациенты из одной семьи могут иметь разные проявления заболевания. Средний возраст возникновения заболевания составляет 36 лет. При МРТ отмечается понтоцеребеллярная атрофия и увеличение четвертого желудочка.
Причиной СЦА3 является экспансия CAG в гене ATXN3, что приводит к формированию аномального протеина атаксина-3 с удлиненным полиглутаминовым хвостом. Выраженность симптомов и возраст возникновения зависит от размера экспансии. В норме количество повторов составляет 12-44. При наличии 45-59 повторов может наблюдаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика. Классический фенотип СЦА3 развивается при наличии 60-86 повторов.
Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа
СЦА6 типа является медленно прогрессирующим заболеванием с поздним дебютом, характеризующимся атаксией, дизартрией, дисфагией и диплопией. Глазодвигательные нарушения, включающие установочный нистагм и нистагм при взгляде вниз, аномальный вестибуло-окулярный рефлекс также часто встречаются. Возраст возникновения дебюта варьирует от 19 до 71 года (в среднем 43-52 года). Распространенность заболевания составляет 1:100000. При МРТ отмечается изолированная мозжечковая атрофия.
СЦА6 типа связана с экспансией CAG-повторов в гене CACNA1A, кодирующем субъединицу a1A потенциал-зависимых кальциевых каналов. CACNA1A координирует экспрессию генов. При наличии удлиненного полиглутаминового участка нарушается функционирование факторов транскрипции и аксональный рост, вызывается клеточная смерть, что приводит к развитию клинических проявлений. Количество повторов CAG в норме составляет от 4 до 18, при СЦА6 оно увеличивается до 20-33. При 19 повторах отмечается повышенный риск развития заболевания у потомства.
Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа
СЦА 7 типа считается относительно редким заболеванием, его распространенность составляет менее 1:100000. Причиной его является экспансия тринуклеотидных повторов CAG в гене ATXN7, что приводит к образованию полиглутаминового участка в белке атаксин-7. В норме количество повторов составляет от 4 до 27, при заболевании отмечается 35-200 повторов. Увеличение повторов до 28-33 приводит к повышенному риску развития СЦА7 у потомства. При 35-36 повторах может отмечаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика. Клинически SCA7 характеризуется мозжечковой атаксией и пигментной макулярной дегенерацией, что проявляется нарушением цветового зрения. У взрослых зрительные нарушения могут предшествовать мозжечковым. Также у пациентов может отмечаться офтальмоплегия, пирамидные и экстрапирамидные знаки, потеря чувствительности, деменция.
Атаксия Фридрейха
Атаксия Фридрейха – это аутосомно-рецессивное дегенеративное заболевание, являющееся наиболее распространенной причиной атаксии у белого населения. Заболевание обычно дебютирует на 1-2 десятилетии жизни и отличается медленной прогрессией. В 95-98% случаев заболевание вызвано гомозиготной экспансией кодона GAA в 1 интроне гена FXN, кодирующего белок фратаксин. В остальных случаях больные являются компаунд-гетерозиготами: на одной аллели отмечается экспансия, другая же несет точечную мутацию или делецию. В норме в гене FXN отмечается от 5 до 33 повторов GAA. При их увеличении выше 66 диагноз атаксии Фридрейха считается подтвержденным. Экспансия GAA повторов приводит к снижению синтеза фратаксина до 5-20% от исходного уровня, что ведет к накоплению железа в митохондриях, нарушению образования железо-сернистых комплексов, необходимых для синтеза АТФ и повышению внутриклеточного оксидативного поражения. Все это ведет к клеточной дисфункции и гибели клетки.
Основные клинические проявления:
- неврологические: атаксия, нарушение координации, мышечная слабость, дизартрия, дисфагия, нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, нарушение зрение и слуха;
- сердечно-сосудистые: гипертрофическая кардиомиопатия, аритмия;
- костно-мышечные: кифосколиоз, деформация стоп;
- эндокринологические: сахарный диабет.
МРТ: атрофия спинного и продолговатого мозга, а также атрофия мозжечка на поздних стадиях заболевания.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Степень выраженности клинических проявлений зависит от размера экспансии. Характерен феномен антиципации.
Пациентам
