Наследственный гемохроматоз, I тип, HFE: расширенная панель (Hereditary hemochromatosis, type I, HFE: expanded panel)

Синонимы: Наследственный гемохроматоз; Первичный гемохроматоз; Классический гемохроматоз; Гемохроматоз 1 типа; Ген HFE; c.187C>G; H63D; His63Asp; rs1799945; c.845G>A; C282Y; Cys282Tyr; rs1800562; с.193 A>T; S65C; Ser65Cys; rs1800730; Нарушение обмена железа; Пигментный цирроз печени; Бронзовый диабет.

Hereditary hemochromatosis; Primary hemochromatosis; Classical hemochromatosis; Hemochromatosis type 1; HFE gene; c.187C>G; H63D; His63Asp; rs1799945; c.845G>A; C282Y; Cys282Tyr; rs1800562; c.193 A>T; S65C; Ser65Cys; rs1800730; Iron metabolism disorder; Pigmentary cirrhosis of liver; Bronze diabetes.

Краткое описание исследования «Наследственный гемохроматоз, I тип, HFE: расширенная панель»

Что такое гемохроматоз?

Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет) – это заболевание, характеризующееся врожденным или приобретенным нарушением обмена железа в организме человека.

Различают:

• первичный (классический, наследственный) гемохроматоз;
• вторичный гемохроматоз, обусловленный повторными кризами гемолитической и мегалобластной анемии, многократными переливаниями крови, неправильным лечением препаратами железа и т. д. Данный тип гемохроматоза не относится к генетически обусловленным заболеваниям.

Что такое наследственный гемохроматоз?

Наследственный гемохроматоз (НГ) – это генетически обусловленное заболевание, которое проявляется:

• нарушением обмена железа,
• накоплением его в тканях и органах (в печени, поджелудочной железе, миокарде, селезенке, коже, эндокринных железах и других органах).

Заболевания, ассоциированные с гемохроматозом

Гемохроматоз провоцирует развитие ряда заболеваний, таких как:

• цирроз и рак печени,
• сердечная недостаточность,
• сахарный диабет,
• артрит.

Типы наследственного гемохроматоза

В соответствии с генетической основой заболевания выделяют четыре типа наследственного гемохроматоза:

I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен изменениями гена HFE, расположенного на 6-й хромосоме;

II тип – ювенильный гемохроматоз, обусловлен изменениями гена, ответственного за синтез белка метаболизма железа – гепсидина;

III тип – обусловлен изменениями гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина;

IV тип – обусловлен изменениями гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина.

Наиболее распространен I тип гемохроматоза, что обуславливает необходимость молекулярно-генетической диагностики.

Характеристика заболевания

Это заболевание аутосомно-рецессивное, с гомозиготной частотой 1:200 и гетерозиготной частотой 1:8 у людей североевропейского происхождения. Аллельные варианты полиморфизмов 187G и 845A редки среди лиц африканского и азиатского происхождения. Несмотря на то, что более 80% пациентов с клиническими проявлениями гемохроматоза являются носителями неблагоприятных аллельных вариантов в гомозиготной форме, фенотипически (клинически) заболевание наблюдается гораздо реже, чем это предсказывается частотой распространения генотипов (т. е. многие гомозиготные носители не заявляют об этом расстройстве). Это объясняется неполной пенетрантностью заболевания (не всегда проявляется у носителей данных аллельных вариантов даже в гомозиготном состоянии) и значительным вкладом в его реализацию внешних факторов: употребление не насыщенной железом пищи, потери железа с кровотечениями (характерно для женщин до менопаузы). Заболевание развивается чаще при рационе, насыщенном железом, и алкоголизме. Женщины с аменореей также могут быть подвержены развитию клинически значимых проявлений гемохроматоза.

Манифестация заболевания происходит обычно в возрасте 40-60 лет и сопровождается характерными клиническими симптомами. Латентная (предцирротическая) стадия болезни может быть выявлена значительно раньше.

Стадии заболевания

В начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют характерные клинические симптомы. Диагностическими критериями служат лабораторные показатели обмена железа (определение уровня ферритина в сыворотке и др.). Если не обнаружить заболевание на ранней стадии, то дальнейшее накопление железа приводит к формированию развернутой стадии болезни с развитием:

• цирроза печени;
• специфического изменения цвета кожи («бронзовая кожа»);
• полиорганной недостаточности.

Сахарный диабет развивается примерно у 65% больных, артропатия – у 25–50%, патология сердца (в том числе застойная сердечная недостаточность) – у 15%. Почти у 30 % больных развивается рак печени, что является наиболее частой причиной смерти.

Ген HFE и изменения в нем

• c.187C>G (H63D, His63Asp, rs1799945)
• c.845G>A (C282Y, Cys282Tyr, rs1800562)
• с.193A>T (S65C, Ser65Cys, rs1800730)

Ген HFE кодирует аминокислотную последовательность белка гемоферритина (HFE), который в норме взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку-переносчику железа.

При наследственном гемохроматозе I типа наиболее часто встречаются изменения в гене, приводящие к замене аминокислоты в 63, 65 и 282 положениях белка HFE: H63D (His63Asp), C282Y (Cys282Tyr), S65C (Ser65Cys).

В случае выявления неблагоприятного аллельного варианта 845A в гене HFE (наиболее часто встречаемый, обнаруживается у 87-90% больных) происходит аминокислотная замена цистеина (Cys) на тирозин (Tyr) в позиции 282, в результате чего синтезируется гемоферритин полностью теряющий способность связываться с рецептором TFR1.

При выявлении аллельных вариантов 187G и 193T (встречаются реже, примерно у 3-5% и 1-2% больных, соответственно) аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. Это приводит к тому, что на фоне повышения уровня сывороточного железа формируется ложный сигнал о низком содержании железа в организме вследствие чего усиливается захват железа и его избыточное накопление в клетках.

Тип Ia является классическим наследственным гемохроматозом, также называемым HFE-связанным гемохроматозом, и более 80% случаев вызвано гомозиготным носительством аллеля 845A в гене HFE (845А/A). Пациенты, имеющие гетерозиготный генотип 845G/A, не имеют клинически выраженных признаков гемохроматоза, однако склонны к повышенному содержанию ферритина и увеличению процента насыщения трансферрином. Тип Iа чаще встречается у мужчин.

Гемохроматоз типа Ib вызван совместным носительством аллелей, предрасполагающих к развитию патологии, в гене HFE (845A и 187G/193T), что, однако, приводит к клинически значимой перегрузке железом только у 0,5-2% носителей. Изолированное носительство неблагоприятного аллельного варианта в гомозиготной форме 187G/G или 193T/T не вызывает клинически значимой перегрузки железом, но может проявляться повышенным уровнем сывороточного ферритина, сывороточного железа и показателя насыщения трансферрина.

Диагностика гемохроматоза

Диагностика гемохроматоза основывается:

• на наличии семейных случаев заболевания;
• на повышенном содержании железа в сыворотке крови;
• на множественных органных поражениях.

Лабораторные показатели должны измеряться в динамике и не могут заменить молекулярно-генетическую диагностику, так как в латентную стадию гемохроматоза отсутствует симптом перегрузки железом.

С какой целью выполняют исследование?

Проведение молекулярно-генетического анализа позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом.

Литература

1. База OMIM. Гемохроматоз 1 типа; HFE1.
2. База OMIM. Гомеостатический регулятор железа; HFE.
3. Savatt J. M. et al. Testing and management of iron overload after genetic screening–identified hemochromatosis //JAMA Network Open. – 2023. – Т. 6. – №. 10. – С. e2338995-e2338995.
4. Szczerbinska A. et al. Hemochromatosis—How Not to Overlook and Properly Manage “Iron People”—A Review //Journal of Clinical Medicine. – 2024. – Т. 13. – №. 13. – С. 3660.
5. Материалы производителя тест-систем, АО «Вектор-Бест».

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

В каких случаях проводят анализ «Наследственный гемохроматоз, I тип, HFE: расширенная панель»:

• отклонение показателей лабораторных анализов: повышение ферритина и снижение трансферрина в сыворотке крови;
• наследственная отягощенность по гемохроматозу;
• наличие клинических симптомов, таких как: гиперпигментация кожи (бронзовый цвет кожи), цирроз печени, сахарный диабет.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный, в виде генотипа с комментарием.

Интерпретация результатов исследования «Наследственный гемохроматоз, I тип, HFE: расширенная панель»

Выдается описание результатов врачом-генетиком!