Метод определения
Секвенирование.
Исследуемый материал
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, с фиолетовой крышкой, от 2 мл.
Синонимы: Побочные эффекты терапии иринотекана; Расширенное генотипирование гена UGT1A1 для определения токсичности иринотекана и других препаратов; Определение количества TA-повторов, аминокислотных замен p.G71R, p.P229Q в гене UGT1A1;
Irinotecan side effects.
Краткое описание исследования «Иринотекан (ген UGT1A1 ч.м.)»
Ген UGT1A1 находится на длинном плече 2-й хромосомы в позиции 37.1 (2q37.1) и кодирует фермент УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ), который контролирует глюкуронирование (образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов, лекарственных препаратов и ксенобиотиков с молекулами глюкуроновой кислоты). Это основной путь, обеспечивающий выведение из организма многих липофильных соединений путем перевода их в водорастворимые соединения, способные выделяться с желчью. Снижение активности фермента является причиной развития таких патологических состояний, как синдром Жильбера и синдром Криглера-Найяра 2-го типа, а также обуславливает индивидуальное изменение чувствительности к некоторым лекарственным препаратам.
В регуляторной области гена UGT1A1 располагаются повторы из двух нуклеотидов – тимина (Т) и аденина (А) – ТА-повторы. В норме ТА-повторов 6, т. е. в промоторе присутствует последовательность A(TA)6TAA. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*1.
Увеличение числа повторов ТА до 7 (аллель *28) или 8 (аллель *37) ухудшает связывание с транскрипционным фактором и уменьшает экспрессию гена, что является причиной снижения активности фермента УДФ-ГТ. Такие варианты гена обозначается как UGT1A1*28 и UGT1A1*37.
Известны также мутации в экзонной области гена, снижающие активность фермента UGT1A1 за счет его структурных изменений. Таковы нуклеотидные замены 211G>A (rs 4148323, UGT1A1*6) и 686C>A (rs 35350960, UGT1A1*27), приводящие к аминокислотным заменам Gly71Arg (p.G71R) и Pro229Gln (p.P229Q) соответственно.
UGT1A1*6 представляет собой полиморфизм (G>A) в экзоне 1 участка 39 (p.G71R). Он ассоциирован со снижением активности UGT1A1 и повышением токсичности иринотекана.
Гетерозиготные варианты *1/*6, *1/*28 считаются «промежуточными метаболизаторами» (активность фермента УДФ-ГТ снижена), гомозиготные варианты *6/*6, *6/*28, *28/*28 считаются «плохими метаболизаторами» (активность фермента УДФ-ГТ резко снижена)
UGT1A1*27 представляет собой полиморфизм (C>A) гена UGT1A1. UGT1A1 в значительной степени ассоциирован с токсичностью иринотекана, особенно с тяжелой нейтропенией.
Иринотекан является препаратом первой линии химиотерапии при лечении колоректального рака, также используется при глиобластоме, раке легкого, желудка, поджелудочной железы. Терапевтический эффект препарата связан с образованием в организме его активного метаболита SN-38, который, в свою очередь, подвергается глюкуронированию со стороны UGT1A1, дезактивируется и выводится. Наиболее частыми токсическими эффектами накопления SN-38 являются нейтропения, тяжелая диарея, тошнота и рвота. При наличии аллеля UGT1A1*28 нарушается биотрансформация SN-38, и он накапливается в организме. У пациентов с таким генотипом при терапии иринотеканом выше риск развития токсических гематологических эффектов (тяжелой нейтропении), тяжелой диареи, тошноты, рвоты и других осложнений. В зависимости от аллельных вариантов UGT1A1 производится корректировка дозы иринотекана. Для пациентов с генотипом *1/*1 максимальная допустимая разовая доза иринотекана составляет 850 мг, для носителей генотипа *1/*28 – 700 мг, генотипа *28/*28 – 400 мг.
Белиностат используется для лечения периферической Т-клеточной лимфомы. Препарат подвергается глюкуронированию преимущественно UGT1A1, поэтому его фармакологическая эффективность и кинетика в организме напрямую зависят от активности фермента. Недостаточная скорость выведения препарата часто приводит к разнообразным токсическим реакциям: тошноте, рвоте, анемии, пирексии. Уже на основании доклинических исследований была сформулирована рекомендация снижать терапевтическую дозу препарата на 25% пациентам, гомозиготным по аллелю *28 UGT1A1. Согласно рекомендациями FDA, при выявлении гомозиготного генотипа UGT1A1*28/*28 показано снижение дозы белиностата до 750 мг/м2.
В отличие от иринотекана и белиностата, ряд лекарственных препаратов не дает специфических побочных эффектов, а провоцирует развитие на фоне фармакотерапии синдрома Жильбера. Это означает, что лекарство само по себе не является субстратом UGT1A1, а лишь вызывает проявление дисфункции печени, характерной для носителей мутаций UGT1A1 либо ингибирует экспрессию гена или активность фермента. К этой группе лекарственных препаратов относятся: пазопаниб, нилотиниб, атазанавир, этопозид, ралоксифен, ралтегравир, индакатерол, оланзапин, сорафениб, траниласт, индинавир.
С какой целью выполняют исследование
Тест используется с целью прогнозирования индивидуальной токсичности иринотекана, белиностата и других препаратов, а также корректировки дозы лекарственного средства с учетом индивидуального генетического профиля пациента, для диагностики синдрома Жильбера.
Исследование не рекомендовано детям до 18 лет.
Пациентам
